Nucléotides
Voies de sauvetage
Voies de sauvetage des bases azotées libres
- Biochimie
- Transport membranaire
- Moteurs moléculaires
- Voies de signalisation
Les voies de sauvetage des bases azotées recyclent les bases puriques et pyrimidiques issues du catabolisme des nucléotides ou des acides nucléiques afin de reformer des nucléotides.
La biosynthèse des nucléotides s'effectue :
- soit de novo à partir de précurseurs métaboliques simples, ce qui affranchit l'organisme d'un approvisionnement externe,
- soit via des voies de sauvetage ou de récupération, i.e. " salvage " en anglais, qui recyclent des bases azotées libres ou des nucléosides, ces derniers pouvant être directement phosphorylés pour reformer des nucléotides.
Les voies de sauvetage des bases azotées reposent principalement sur le 5-PRPP (5-phosphoribosyl-1-pyrophosphate) qui permet leur phosphoribosylation par des phosphoribosyltransférases spécifiques pour reconstituer les nucléotides correspondants.
| Base azotée | Type de voie | Enzyme | Produit formé |
|---|---|---|---|
| Bases puriques | |||
| Adénine | Directe | Adénine phosphoribosyltransférase (APRT) (EC 2.4.2.7) |
AMP |
| Guanine | Directe | Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) (EC 2.4.2.8) |
GMP |
| Hypoxanthine | Directe | Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT) (EC 2.4.2.8) |
IMP |
| Bases pyrimidiques | |||
| Cytosine | - | - | Pas de voie de sauvetage connue chez l’homme |
| Uracile | Indirecte |
|
UMP |
| Thymine | Indirecte |
|
dTMP |
Voies de sauvetage des bases puriques
Le recyclage des bases puriques est activé par les purine phosphoribosyltransférases.
Sauvetage de l'adénine : voie APRT
La formation de l'AMP, à partir de l'adénine, utilise l'adénine phosphoribosyltransférase (APRT), EC 2.4.2.7.
$\ce{Adénine + PRPP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{AMP + PPi}$
La réaction est rendue pratiquement irréversible dans la cellule par l’hydrolyse du pyrophosphate (PPi) en deux orthophosphates par une pyrophosphatase inorganique (inorganic pyrophosphatase), EC 3.6.1.1.
(Figure : vetopsy.fr)
Sauvetage de l'hypoxanthine et de la guanine : voie HGPRT
1. La formation de l'IMP ou du GMP, à partir de l'hypoxanthine et de la guanine, utilise l'hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT), EC 2.4.2.8.
$\ce{Hypoxanthine + 5-PRPP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{IMP + PPi}$
$\ce{Guanine + 5-PRPP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{GMP + PPi}$
2. Le syndrome de Lesch-Nyhan est provoqué par un déficit en HGPRT qui provoque :
- une accumulation de 5-PRPP, qui stimule anormalement la synthèse de novo des purines, i.e. activateur allostérique de l'amidophosphoribosyltransférase (ATase), enzyme limitante de l'étape 1 de la voie de novo de le biosynthèse des purines,
- une accumulation d’acide urique, produit de dégradation des purines en excès (
catabolisme des bases puriques), - des manifestations neurologiques graves, incluant des troubles moteurs, cognitifs et des comportements d’automutilation qui semblent liés à un défaut de recyclage des purines dans le système nerveux central, et à un déséquilibre des neurotransmetteurs, notamment la dopamine dans les ganglions de la base.
L'allopurinol, inhibiteur compétitif de la xanthine-oxydase et analogue structural dans lequel les positions des atomes d'azote 7 et de carbone 8 sont inversées, sert de traitement.
Remarque : contrairement à l’hypoxanthine ou à la guanine, la xanthine ne peut pas être réutilisée via une voie de sauvetage pour reformer un nucléotide.
- Aucune phosphoribosyltransférase produisant directement un nucléotide à partir de la xanthine n’a été identifiée chez l’humain.
- Par contre, le XMP est un nucléotide purique intermédiaire dans la biosynthèse du GMP à partir de l’IMP ( étape 1).
Clivage des nucléosides puriques dans la voie de sauvetage
1. La purine nucléoside phosphorylase (PNP), aussi appelée PNPase ou inosine phosphorylase (EC 2.4.2.1), est une glycosyltransférase qui fournit les bases libres nécessaires à la resynthèse des nucléotides.
(Figure : vetopsy.fr)
Elle catalyse les réactions chimiques pour :
- les ribonucléotides puriques
$\ce{Ribonucléoside purique + phosphate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{purine + alpha-D-ribose 1-phosphate}$ ;
- les désoxyribonucléotides puriques
$\ce{Désoxyribonucléoside purique + phosphate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{purine + 2'-désoxy-alpha-D-ribose 1-phosphate}$ ;
2. La PNP clive les nucléosides puriques en libérant systématiquement :
a. la base azotée correspondante :
- la guanosine en guanine,
- l'inosine (ou désoxyinosine) en hypoxanthine.
b. le ribose-1-phosphate ou désoxyribose-1-phosphate, qui peut être réutilisé dans différentes voies métaboliques du ribose.
Cette réaction économise l'énergie par rapport à la libération de ribose libre.
L’adénosine, quant à elle, n’est pas directement clivée par la PNP : elle doit d’abord être désaminée en inosine par l’enzyme adénosine désaminase (ADA), puis l’inosine est clivée par la PNP pour produire l’hypoxanthine.
Adénosine ➞ Inosine par ADA ➞ Hypoxanthine par PNP ➞ IMP par HGRPT
Voies de sauvetage des bases pyrimidines
Les voies de sauvetage des bases pyrimidiques sont moins connues et moins utilisées que celles des bases puriques.
a. Cela s’explique en partie par la bonne solubilité des produits de dégradation des pyrimidines, qui rend leur recyclage métabolique moins crucial.
La β-alanine ou le β-aminoisobutyrate, produits par le catabolisme des bases pyrimidiques, sont solubles et facilement excrétés, contrairement à l’acide urique, produit du catabolisme des purines, qui peut précipiter.
b. Les cellules présentent une moindre dépendance métabolique aux voies de sauvetage des pyrimidines, car la synthèse de novo à partir de l'UMP, qui repose sur la formation d’un seul cycle pyrimidique avant son association au ribose-phosphate, est généralement efficace et suffisante pour couvrir leurs besoins.
Uracile
L'uracile peut être récupéré pour former de l'UMP par deux réactions.
(Figure : vetopsy.fr)
1. La voie indirecte passe par un nucléoside intermédiaire, i.e. l'uridine :
$\ce{Uracile + ribose-1-phosphate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{uridine + Pi}$, catalysée par l'uridine phosphorylase (EC 2.4.2.1)
$\ce{Uridine + ATP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{UMP + ADP}$, catalysée par l'uridine kinase (EC 2.7.1.48).
2. La voie directe par phosphoribosylation catalysée par l'uracyl phosphoribosyltransférase (EC 2.4.2.9) est rare ou absente chez l'homme, mais possible chez les bactéries, levures et parasites, cette réaction de phosphoribosylation étant catalysée par l'uracyl phosphoribosyltransférase, EC 2.4.2.9 :
$\ce{Uracile + PRPP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{UMP + PPi}$
Remarque : la cytosine libre ne possède pas de voie de sauvetage spécifique chez l’homme et est généralement dirigée vers les voies de dégradation des pyrimidines plutôt que vers la resynthèse de nucléotides.
Chez de nombreux micro-organismes, lorsque la cytosine est désaminée en uracile, cette réaction est catalysée par la cytosine désaminase (EC 3.5.4.1), enzyme absente chez les mammifères, l’uracile pouvant ensuite être converti en uridine, puis en UMP par les enzymes de la voie de sauvetage de l’uracile.
Thymine
La thymine est récupérée par une voie indirecte pour former le TMP :
$\ce{Thymine + désoxyribose-1-phosphate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{Thymidine + Pi}$, catalysée par la thymidine phosphorylase (EC 2.4.2.4)
$\ce{Thymidine + ATP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{dTMP + ADP}$, catalysée par la thymidine kinase (EC 2.7.1.48).
Contrairement aux autres bases, la thymine n’a pas de voie de sauvetage directe par phosphoribosylation, aucune thymine phosphoribosyltransférase n’est connue chez l'homme.
Voies de sauvetage des nucléosides
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