Voies métaboliques
Pyruvate
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- Transport membranaire
- Moteurs moléculaires
- Voies de signalisation
L'acide pyruvique ($\ce{CH3COCOOH}$) est le plus simple des α-cétoacides, i.e. molécule comportant à la fois un avec un groupe carboxylique ($\ce{R-COOH}$) et un groupe cétone ($\ce{R-C(=O)-R'}$).
Le pyruvate, sa base conjuguée ($\ce{CH3COCOO-}$), est un intermédiaire essentiel dans plusieurs voies métaboliques.
Enzymes intervenant dans le métabolisme du pyruvate
| Enzymes | Réaction | Symptômes lors de déficience |
|---|---|---|
| Pyruvate kinase (PK) | $\ce{Phosphoénolpyruvate + ADP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate + ATP}$ |
|
| Lactate déshydrogénase (LDH) | $\ce{Pyruvate + NADH + H+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{L-lactate + NAD+}$ |
|
| Alanine transaminase (ALT) | $\ce{L-alanine + α-cétoglutarate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate + L-glutamate}$ |
? |
| Enzyme malique à NADP |
$\ce{(S)-malate + NADP+}$ |
? |
| Pyruvate carboxylase (PC) | $\ce{Pyruvate + HCO3- + ATP}$ -> $\ce{Oxaloacétate + ADP + Pi}$ |
|
| Pyruvate déshydrogénase (PDH) | $\ce{Pyruvate + CoA-SH + NAD+}$ -> $\ce{NADH + H+ + CO2 + Acétyl-CoA}$ |
|
| Pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) | $\ce{PDH + ATP}$ -> $\ce{P-PDH + ADP}$ |
? |
| Pyruvate déshydrogénase phosphatase (PDP) | $\ce{P-PDH-> PDH + Pi}$ | Très rare |
| Mitochondrial pyruvate carrier (MPC) | $\ce{Pyruvate_{InterMemb}}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate_{Matrice}}$ |
|
Biosynthèse du pyruvate
(Figure : vetopsy.fr)
Le pyruvate cytosolique peut provenir de différentes sources (Regulation of pyruvate metabolism and human disease 2014) .
Sources principales
1. La source principale est sans conteste la glycolyse (
formation du pyruvate par la glycolyse) sous l'effet de la pyruvate kinase (PK).
$\ce{Phosphoénolpyruvate + ADP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{énolpyruvate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate + ATP}$
2. Le pyruvate est produit par l'oxydation du lactate par la lactate déshydrogénase ou LDH (fermentation lactique).
$\ce{Pyruvate + NADH + H+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{L-lactate + NAD+}$
(Figure : vetopsy.fr)
Autres sources
Acides aminés tricarbonés
Vue d'ensemble
L'alanine, la sérine, la thréonine, la glycine, la cystéine et le tryptophane peuvent également être convertis en pyruvate.
L'alanine est l'un des plus importants et un des principaux précurseurs de la néoglucogenèse.
L'alanine transaminase (ALT ou pyruvate transaminase glutamique ou GPT), EC 2.6.1.2, catalyse la réaction suivante :
$\ce{L-alanine + α-cétoglutarate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate + L-glutamate}$
L'alanine, l'α-cétoglutarate, le glutamate et le pyruvate sont des intermédiaires essentiels entre le métabolisme des glucides et des acides aminés.
(Figure : vetopsy.fr)
On retrouve deux isoformes d'ALT dont les expressions varient avec les espèces :
- ALT1 est située dans le cytosol des cellules du tissu adipeux brun et blanc, de l'intestin et du foie : cette isoforme est prédominante chez l'homme (Isoform-specific alanine aminotransferase measurement can distinguish hepatic from extrahepatic injury in humans 2012).
- ALT2 se trouve dans la matrice mitochondriale des cellules musculaires et cérébrales.
Cycle de l'alanine (cycle de Cahill ou glucose-alanine)
Le pyruvate et l'alanine sont les substrats centraux du cycle de l'alanine, appelé aussi cycle de Cahill,- ou cycle glucose-alanine, qui relie le métabolisme musculaire et hépatique.
- Dans le muscle, le pyruvate est transaminé en alanine et exporté dans le sang.
- Le foie récupère l'alanine et la désamine en pyruvate, ce qui favorise la néoglucogenèse, le cycle de Krebs et les multiples voies qui en dépendent.
(Figure : vetopsy.fr)
Le cycle de l'alanine, semblable au cycle de Cori se produit souvent parallèlement : il est moins efficace que lui (différences entre le cycle de Cahill et le cycle de Cori).
1. Le glutamate est désaminé par la glutamate déshydrogénase (GLDH, GDH) créant de l'α-cétoglutarate (ou acide 2-oxoglutarique) et de l'ammoniac ($\ce{NH3}$).
$\ce{L-glutamate + H2O + NAD+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{α-cétoglutarate + NH3 + NADH + H+}$ par EC 1.4.1.2.
$\ce{L-glutamate + H2O + NAD(P)+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{α-cétoglutarate + NH3 + NAD(P)H + H+}$ par EC 1.4.1.3.
$\ce{L-glutamate + H2O + NADP+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{α-cétoglutarate + NH3 + NADPH + H+}$ par EC 1.4.1.4.
2. Cette réaction produit de l'ammoniac ($\ce{NH3}$) qui doit être éliminée par le cycle de l'urée qui consomme 4 ATP : le rendement énergétique s'en ressent !
3. Par contre, le cycle de Cahill ne consomme pas de NADH.
La cycle de l'alanine nécessite la présence d'alanine transaminase, qui ne se trouve que dans les muscles, le foie et les intestins.
Ce cycle est donc utilisé à la place du cycle de Cori :
- lorsque l'ammoniac ($\ce{NH3}$) doit être détoxiqué par le foie,
- lors de dégradation musculaire (catabolisme des acides aminés musculaires).
Malate
Le pyruvate peut être reformé à partir du malate par l'enzyme malique à NADP cytosolique (NADP-malic enzyme - NADP-ME - ou malate dehydrogenase (oxaloacetate-decarboxylating) (NADP+) ou pyruvic-malic carboxylase), EC 1.1.1.40 :
$\ce{(S)-malate + NADP+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate + CO2 + NADPH}$
Cette enzyme est essentielle pour la circulation des métabolites mitochondriaux du cycle de Krebs comme le citrate, le malate et l'oxaloacétate entre le cytosol et les mitochondries.
Devenir du pyruvate
Le devenir du pyruvate diffère selon l'accepteur d'électrons externe disponible et dépend du métabolisme cellulaire.
En aérobiose
En aérobiose, i.e. avec de $\ce{O2}$, i.e. en présence d'une chaîne respiratoire de transport d'électrons, le pyruvate peut subir :
(Figure : vetopsy.fr)
1. une décarboxylation oxydative irréversible pour former de l'acétyl-CoA grâce au complexe pyruvate déshydrogénase (formation de l'acétyl-CoA), qui entre alors dans le cycle de Krebs (cycle de l'acide citrique) ;
$\ce{Pyruvate + CoA-SH + NAD+}$
->
$\ce{NADH + H+ + CO2 + Acétyl-CoA}$
2. une carboxylation pour former de l'oxaloacétate qui entre aussi dans le cycle de Krebs (formation de l'oxaloacétate) ;
$\ce{Pyruvate +HCO3- + ATP}$
$\leftrightharpoons$
$\ce{oxaloacétate + ADP + Pi}$
Ces deux réactions sont primordiales car le pyruvate mitochondrial ne sert pas uniquement à la production d'ATP, mais fournit également le carbone à plusieurs voies biosynthétiques majeures qui transitent par le cycle de Krebs (intermédiaires du cycle de Krebs et biogenèse).
Ces deux enzymes se trouvent dans la matrice mitochondriale, i.e. le pyruvate doit traverser les deux membranes mitochondriales, externe et interne par des canaux, respectivement par les VDAC (Voltage Dependent Anion Channel) et le MPC (Mitochondrial Pyruvate Carrier).
3. une transamination pour former de l'alanine (cycle de Cahill).
$\ce{pyruvate + L-glutamate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{L-alanine + α-cétoglutarate}$
En anaérobiose
En anaérobiose, i.e. sans $\ce{O2}$, le pyruvate est réduit au cours de fermentations conduisant essentiellement :
- au lactate (fermentation lactique), voie d'une importance primordiale à l'origine de nombreuses pathologies (cf. plus bas) ;
- à l'éthanol (fermentation alcoolique).
Maladies et métabolisme aberrant du pyruvate
La plus grande partie de ces chapitres provient de l'excellent article : Regulation of pyruvate metabolism and human disease 2014.
Le pyruvate est une molécule située au carrefour de plusieurs voies essentielles : la perturbation de son métabolisme joue un rôle essentiel dans de nombreuses affections :
- 1. les cancers par l'effet Warburg ;
- 2. les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson.
Ces affections sont traitées dans des chapitres spéciaux.
(Figure : vetopsy.fr d'après Manu5)
On trouve d'autres maladies où le rôle du pyruvate, bien que est moindre, pourrait améliorer sensiblement le traitement.
1. Dans l'insuffisance cardiaque, le cœur utilise la plus grande partie de son énergie grâce à la bêta-oxydation des acides gras, produisant de l'acétyl-CoA, qui est consommé à travers le cycle Krebs et la phosphorylation oxydative.
- Ce processus nécessite de plus grandes quantités d'oxygène par ATP produit, par rapport à l'oxydation du glucose et du pyruvate (Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease 2010).
- Dans le cas d'insuffisance cardiaque, l'efficacité de cette voie est diminuée de près de 30% (Targeting mitochondrial oxidative metabolism as an approach to treat heart failure 2013).
Les médicaments qui augmentent les quantités relatives d'oxydation du glucose amélioreraient l'efficacité cardiaque.
- Certaines molécules inhibent ou réduisent les enzymes associées à la bêta-oxydation (Targeting fatty acid and carbohydrate oxidation — A novel therapeutic intervention in the ischemic and failing heart 2011).
-
Bronchopneumopathie chronique obstructive
(Figure : vetopsy.fr)
2. Dans des maladies chroniques évolutives, le dysmétabolisme du pyruvate en raison de l'inhibition excessive de pyruvate déshydrogénase (PDH) par la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK) est important.
- la bronchopneumopathie chronique obstructive ou COPD (Dichloroacetate Enhances Performance and Reduces Blood Lactate during Maximal Cycle Exercise in Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2008) ;
- l'obésité ou le diabète, par l'incapacité de passer correctement de l'oxydation des graisses à l'oxydation des glucides, soit lors de la période post-prandiale (après le repas) ou lors de l'exercice : l'élévation des lipides sériques et intramusculaires augmente l'activité de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), et réduit ainsi l'activité de la pyruvate déshydrogénase (PDH) et l'arrivée du pyruvate dans le cycle de Krebs (Low Muscle Glycogen and Elevated Plasma Free Fatty Acid Modify but Do Not Prevent Exercise-Induced PDH Activation in Human Skeletal Muscle 2010).
- le vieillissement.
Métabolisme du pyruvate et cancer : effet Warburg
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