Acides nucléiques
Chromatine : chromosomes : centromère
CENP-A : déterminant l'identité centromérique
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CENP-A est une variante essentielle de l’histone H3 canonique, spécifiquement localisée au centromère, où elle remplace H3 canonique pour former des nucléosomes particuliers qui marquent l’identité centromérique, assurant le recrutement du CCAN et la propagation épigénétique du centromère fonctionnel.
La structure du centromère comprend :
- l'ADN dans structure cenp-aet ses satellites,
- les nucléosomes CENP-A intercalés, à histone CENP-A remplaçant l'histone H3 canonique dans certaines régions périphériques,
- les protéines CENP (CENtromere Proteines).
Caractéristiques structurales de CENP-A
Dans les nucléosomes centromériques, l'histone H3 canonique canonique est remplacée par sa variante CENP-A ou Centromere protein A (A two-step mechanism for epigenetic specification of centromere identity and function 2015)
Vous pouvez lire : Preserving centromere identity: right amounts of CENP-A at the right place and time (2025).
1. CENP-A définit épigénétiquement la position du centromère sur chaque chromosome.
-
Reconnaissance du centromère
(Figure : vetopsy.fr d'après Fachinetti et coll) - Sans CENP-A, il n’y a pas de formation stable de kinétochore.
a. Sa structure diffère de H3 par des variations dans le domaine histone-fold, ce qui modifie la conformation de l’ADN autour du nucléosome et permet le recrutement sélectif de protéines centromériques.
Le nucléosome contenant CENP-A enroule moins d'ADN (~120-145 pb contre ~147 pb pour H3), ce qui confère une structure plus flexible et accessible.
b. CENP-A est associée à l'histone H4 pour former un hétérotétramère CENP-A/H4 (
coeur du nucléosome).
2. CENP-A et l'histone H3 ont des éléments communs (Centromeric and ectopic assembly of CENP-A chromatin in health and cancer: old marks and new tracks 2018) :
- une hélice αN, bien que plus courte dans CENP-A,
- un domaine de repliement d'histone constitué d'une hélice α1, d'une région de boucle (L1), d'une hélice α2, d'une deuxième boucle (L2) et d'une hélice finale α3.
(Figure : vetopsy.fr d'après Sharma et coll)
3. Cependant elles ont des différences majeures (The centromere comes into focus: from CENP-A nucleosomes to kinetochore connections with the spindle 2020).
(Figure : vetopsy.fr d'après Kixmoeller et coll)
a. Les queues terminales N et C sont très divergentes, contribuant à des modifications post-traductionnelles distinctes et à des interactions protéiques ( code des histones).
b. CENP-A possède un domaine CATD (CENP-A targeting domain), qui remplace le domaine correspondant de l'histone H3 et comprend (Centromere Identity Maintained by Nucleosomes Assembled with Histone H3 Containing the CENP-A Targeting Domain 2007) :
- la boucle L1 exposée de CENP-A, appelée boucle RG (RG loop) car elle contient un motif caractéristique arginine-glycine (RG).
- l’hélice α2 partiellement modifiée par rapport à H3.
Remarque : ce domaine spécifique, nécessaire et suffisant pour cibler une histone chimérique vers le centromère, est reconnu par HJURP, son chaperon, et CENP-N (The Flexible Ends of CENP-A Nucleosome Are Required for Mitotic Fidelity 2016).
Ces différences confèrent au nucléosome CENP-A/H4 des propriétés structurales et dynamiques distinctes de celles du nucléosome canonique à H3/H4 et cette flexibilité accrue de l'ADN autour du nucléosome CENP-A/H4 est essentielle à sa fonction centromérique.
(Figure : vetopsy.fr d'après Kixmoeller et coll)
Différences entre nucléosome CENP-A et nucléosome classique
Les différences entre le nucléosome CENP-A et le nucléosome classique sont résumées dans un tableau.
| Élément | Nucléosome canonique | Nucléosome centromérique (CENP-A) |
Conséquences |
|---|---|---|---|
| Histone H3 remplacée par CENP-A |
H3 standard | CENP-A spécifique du centromère |
Spécificité d'assemblage et de reconnaissance |
| Longueur de l'ADN enroulé |
~147 pb | ~121–130 pb (plus courte) |
ADN moins contraint, plus flexible |
| Superhélice de l'ADN |
1,65 tour | ~1,5 tour | Moins d'enroulement |
| Angle d'ouverture de l'ADN d'entrée/sortie |
Fermé et symétrique |
Plus ouvert et asymétrique |
Facilite la reconnaissance des protéines centromériques |
| Interface CENP-A/H4 |
Standard H3/H4 |
Plus rigide, compactée |
Augmente la stabilité du cœur tétramérique |
| Surface externe du nucléosome |
Relativement lisse | Surface modifiée avec CATD |
Reconnaissance par CENP-C, CENP-N |
Remarque : selon la méthode expérimentale et la présence de sous-unités du réseau CCAN (Constitutive Centromere-Associated Network), la longueur d’ADN associée au nucléosome CENP-A varie dans la littérature (The CENP-A nucleosome: a dynamic structure and role at the centromere 2012).
- Les structures cristallographiques résolvent classiquement ~121 pb.
- Les cartes cryo-EM stabilisées et des reconstitutions complètes rapportent parfois jusqu'à 145–147 pb.
Cette variabilité reflète le caractère dynamique et le déroulement partiel des extrémités d'ADN dans les nucléosomes contenant CENP-A.
(Figure : vetopsy.fr d'après Sekulic et coll)
Vous pouvez lire : Structure of the Human Core Centromeric Nucleosome Complex (2023).
Complexe Mis18 et HJURP : incorporation de CENP-A
Les nucléosomes contenant CENP-A ne s'assemblent pas spontanément au niveau du centromère.
Leur incorporation nécessite l'action coordonnée du complexe Mis18 et de la protéine chaperonne HJURP, qui assurent le recrutement, le ciblage et le dépôt de nouveaux nucléosomes contenant CENP-A au sein de la chromatine centromérique.
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