La polymérisation de l'actine et l'interaction avec ses partenaires pourraient servir de force d'invagination membranaire responsable de la génération d'endosomes volumineux dépendante de l'activité (ADBE ou Activity-Dependent Bulk Endocytosis).
Formation du " bulk endosome "
Les " bulk endosomes " sont formés directement à partir de la membrane plasmique.
L'inhibition pharmacologique de la myosine II a bloqué la formation d'endosomes massifs et d'anneaux d'actine. Les quelques anneaux qui se sont formés, n'avaient pas la capacité contractile nécessaire pour faciliter la fission ( interactions actine/myosine II)
De même, les quelques endosomes massifs formés sont toujours reliés à la membrane plasmique.
b. Le même phénotype a été observé lorsque la dynamine était inhibée par des approches pharmacologiques ou génétiques.
Modèles récents d'endocytose
(Figure : vetopsy.fr d'après Gormal et coll)
c. En résumé, un anneau d'actine et de myosine II fonctionnant en tandem, se contracte et initie la fission d'endosomes massifs de la membrane plasmique dans l'ADBE, complétée par la dynamine ( cf. plus bas).
La perte de synaptojanine (Synj), la principale enzyme catalytique du PI(4,5)P2 dans les neurones, entraîne une réduction de l'endocytose des VS provoquée par une stimulation intense, vraisemblablement en affectant l'ADBE (cf. plus bas).
La formation de microdomaines PI(4,5)P2 précède la polymérisation de l'actine et fournit des informations spatiales dictant l’endroit où les membranes en vrac vont s'invaginer.
Phosphoinositides : kinases et phosphatases
(Figure : vetopsy.fr)
En réponse à l'activation de Ca++, la calcineurine déphosphoryle PIP5Kγ661, l'isoforme la plus abondante dans les synapses des mammifères, pour favoriser son interaction avec les complexes l'AP-2, ce qui augmente l'activité enzymatique de PIP5Kγ661.
a. Cette fonction nécessite la phosphorylation de Ser-47 par GSK-3β ou glycogène synthase kinase 3β.
b. Cette phosphorylation contrôle les interactions avec une cohorte de protéines présynaptiques, dont deux, CAMKV et AGAP2, se sont révélées essentielles à l'ADBE ( tableau SI sur leurs fonctions).
c. La synaptojanine (Synj) est la principale phosphatase de PI(4,5)P2 des neurones et est aussi impliquée dans l'endocytose des VS provoquée par une forte stimulation.
Alors que la phosphorylation de Synj par CDK5 inhibe son activité, la calcineurine améliore l'activité de Synj via la déphosphorylation.
2. Lors de l'exocytose, Flower migre des VS vers les zones périactives, où elle augmente les niveaux de PI(4,5)P2 via des afflux de Ca++, grâce à l'activation de la calcineurine.
a. PI(4,5)P2 améliore directement l’activité du canal Flower, établissant ainsi une boucle de rétroaction positive pour la compartimentation du microdomaine PI(4,5)P2.
b. Les microdomaines PI(4,5)P2 pilotent la reformation des ADBE et des VS à partir des " bulk endosomes ".
c. PI (4,5) P2 récupère, en outre, Flv pour regrouper les endosomes, mettant ainsi fin à l'endocytose.
Un contrôle spatial et temporel strict des localisations et des activités de Fwe, da la calcineurine, de PIP5K et de la synaptojanine pourrait conduire au regroupement de PI(4,5)P2 médié par Ca++, expliquant peut-être la formation de microdomaines dépendante de Fwe dans la zone périactive avant l'ADBE.
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