Coenzymes
Coenzymes d'oxydoréduction
NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) : rôles

NADH dans la chaîne respiratoire

1. La chaîne respiratoire est une chaîne de transport d'électrons qui comprend une série de complexes protéiques et d'autres molécules qui transfèrent des électrons des donneurs d'électrons aux accepteurs d'électrons via des réactions d'oxydoréduction (redox) et couplent ce transfert d'électrons avec le transfert de protons (H⁺) à travers une membrane.

2. NAD, ou plutôt NADH, intervient au début de la chaîne respiratoire pour interagir avec le complexe I qui se trouve dans la matrice mitochondriale.

• NADH apporte 2 électrons à haute énergie au complexe I qui les transporte de la matrice mitochondriale dans l'espace intermembranaire (IMS), via plusieurs centres redox ( mécanisme du complexe I).
• Le dernier centre redox donne deux électrons à une molécule d'ubiquinone (Q) ou coenzyme Q10 (CoQ10) pour la réduire en QH₂ (ubiquinol).

Rôles du NAD dans les réactions non redox

NAD joue aussi un rôle dans des processus cellulaires qui ne sont pas directement liés aux réactions redox, comme dans le métabolisme, la régulation de la cellule, et la réponse au stress.

Régulation épigénétique et réparation de l’ADN

1. NAD⁺ est également utilisé par certaines enzymes de régulation, notamment les sirtuines, qui l’emploient comme co-substrat pour catalyser la désacétylation de protéines, reliant ainsi l’état métabolique de la cellule à :

• la régulation épigénétique,
• la réparation de l’ADN,
• la stabilité du génome.

2. Les sirtuines sont des désacétylases, i.e. enzymes qui enlèvent un groupe acétyle ($\ce{-C(=O)-CH3}$) d'une protéine, en utilisant NAD⁺ pour catalyser cette réaction, mais certaines sirtuines (SIRT4 et SIrT6) peuvent également présenter une activité ADP-ribosyltransférase.

• Ces enzymes n'ont pas un rôle de transfert d'électrons comme dans les réactions redox classiques, mais plutôt une fonction de modification post-traductionnelle des protéines.
• La déacétylation des histones et d'autres protéines régule l'expression génique, favorise la réparation de l'ADN, et joue un rôle crucial dans le vieillissement, la réponse au stress, et le métabolisme énergétique.

$\ce{N(6)-acetyl-L-lysyl-[histone] + NAD+}$ $\longrightarrow$ $\ce{L-lysyl-[histone] + nicotinamide + 2'-O-acetyl-ADP-ribose}$

ADP-ribosylation

L'ADP-ribosylation est un mécanisme non redox dans lequel des molécules de NAD⁺ sont transférées à des protéines sous forme de groupes ADP-ribose (adénosine diphosphate ribose).

$\ce{NAD+ + (ADP-D-ribosyl)_n–accepteur}$ $\longrightarrow$ $\ce{(ADP-D-ribosyl)_{n + 1}–accepteur + nicotinamide + H+}$

1. Ce processus est catalysé par des ADP-ribosyltransférases qui peuvent aussi bien transférer

• un ADP-ribose pour conduire à une mono (ADP-ribosylation)
• de nombreuses unités ADP-ribosyle en longues chaînes ramifiées lors de la poly (ADP-ribosylation)

2. Cette modification post-traductionnelle influence la fonction des protéines, leur capacité à se lier à l'ADN, ou leur rôle dans la réparation de l'ADN.

a. La poly(ADP-ribosylation), appelée aussi PARsylation ou PARylation pour PAR (PolyADP-ribose) catalysées par les des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP), i.e. EC 2.4.2.30, joue un rôle clé dans (Poly(ADP-ribose): An organizer of cellular architecture 2014) :

• la réponse au stress cellulaire,
• l'apoptose,
• la réparation de l'ADN après une lésion.

b. La PARylation consomme directement des molécules de NAD⁺, ce qui relie la réponse aux dommages de l’ADN au métabolisme cellulaire du NAD⁺ et à l’état énergétique de la cellule.

Signalisation calcique

L'adénosine diphosphate ribose cyclique (ADP-ribose cyclique ou cADPR) est un nucléotide cyclique.

1. Chez les mammifères, le NAD⁺ est notamment métabolisé par CD38 (Cluster of Differentiation 38), une enzyme multifonctionnelle possédant des activités NAD⁺ glycohydrolase, ADP-ribosyl cyclase et cADPR hydrolase NAD⁺( The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases 2019).

a. L'activité NAD⁺ glycohydrolase, largement majoritaire, hydrolyse le NAD⁺ en ADPR avec libération de nicotinamide.

$\ce{NAD+ + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{ADPR + nicotinamide}$

b. L'activité ADP-ribosyl cyclase, beaucoup moins efficace, convertit directement une faible fraction du NAD⁺ en cADPR avec libération de nicotinamide.

$\ce{NAD+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{cADPR + nicotinamide}$

c. Le cADPR peut ensuite être hydrolysé en ADPR par l'activité cADPR hydrolase de CD38.

$\ce{cADPR+ + H2O}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{ADPR}$

2. L'ADP-ribose cyclique (cADPR), par sa structure rigide et stable, fait partie des seconds messagers et joue un rôle dans la signalisation calcique, et, par conséquent, influence de nombreux processus physiologiques :

• signalisation neuronale ou immunitaire,
• contraction musculaire,
• régulation de la croissance cellulaire.

3. Le cADPR est un second messager qui favorise la libération du Ca²⁺ stocké dans le réticulum endoplasmique ou sarcoplasmique, notamment par l'intermédiaire des récepteurs de la ryanodine (RyR).

Autres rôles de NAD

1. NAD et ses dérivés servent de messagers dans diverses voies de signalisation cellulaires.

• Le nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide riboside ou N-ribosylnicotinamide (NR), des précurseurs du NAD⁺, sont utilisés dans des voies de signalisation qui influencent des processus tels que l'inflammation, la régulation du métabolisme et la réponse au stress (Nicotinamide Mononucleotide: Exploration of Diverse Therapeutic Applications of a Potential Molecule 2019 et Nicotinamide Riboside—The Current State of Research and Therapeutic Uses 2020).

• Les sirtuines et d'autres enzymes régulées par NAD⁺ jouent un rôle dans la signalisation cellulaire en modifiant les protéines cibles comme les facteurs de transcription, comme p53, FOXO, qui contrôlent des processus biologiques cruciaux comme l'apoptose, la survie cellulaire, et le métabolisme.

2. NAD⁺ est impliqué dans la régulation non redox du métabolisme énergétique, notamment en influençant la fonction mitochondriale et en modifiant l'expression des gènes liés à l'homéostasie énergétique.

• Le NAD⁺ régule des processus comme la mitophagie via son action sur des protéines comme les sirtuines, et en influençant la production d'ATP.
• Il joue un rôle dans la réponse cellulaire au jeûne, au stress oxydatif et à l'inflation calorique, en régulant la transcription de gènes impliqués dans la régulation du métabolisme, comme les gènes des mitochondries et des facteurs de transcription métaboliques.

3. NAD⁺ joue aussi un rôle important dans la régulation de l'inflammation et la réponse du système immunitaire.

Il influence l'activation des macrophages et la production de cytokines en régulant les activités des sirtuines et des autres enzymes de signalisation qui interagissent avec les gènes impliqués dans l'inflammation et les réponses immunitaires.

4. NAD⁺ a un rôle dans la neuroprotection.

• Il influence des processus comme la réparation des tissus neuronaux, la réduction du stress oxydatif et la régulation de la neuroplasticité.
• Les déficits en NAD⁺ sont associés à des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et de Parkinson.

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