Neurophysiologie : synapse
Vésicules synaptiques : cycle vésiculaire
Regroupement (clustering) des vésicules
Synapsines : interactions et fonctions
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Les synapsines sont des phosphoprotéines qui s'associent de manière réversible aux vésicules synaptiques (VS) et permettent de les regrouper ou de les mobiliser.
Les synapsines sont localisées dans l'amas distal des vésicules synaptiques (VS), i.e. correspondant au pool de réserve (RP), et deviennent moins abondantes près de la zone active (ZA), où se trouve le pool rapidement libérable (RRP).
- La concentration des synapsines est plusieurs fois supérieure à celle de toute autre protéine localisée dans la CAZ (Cytomatrix Active Zone).
- Les anticorps anti-synapsine éliminent le regroupement des vésicules.
(Figure : vetopsy.fr d'après Zhang et coll)
Vous pouvez lire : Synapsin condensation controls synaptic vesicle sequestering and dynamics (2024).
Le regroupement des vésicules synaptiques (VS) est sous-tendu par deux processus :
- l'interaction de la synapsine avec ses partenaires,
- la LLPS, i.e. séparation de phase liquide-liquide
Interactions avec les partenaires
Vue d'ensemble
(Figure : vetopsy.fr d'après Sansevrino et coll)
Le point de vue classique postule que les synapsines regroupent les VS ensemble par des interactions protéine-protéine entre la synapsine et ses partenaires de liaison.
Les synapsines maintiendraient le pool de réserve (RP) via les interactions dépendantes de la phosphorylation avec les VS et le cytosquelette d'actine.
1. Les synapsines interagissent fonctionnellement avec des protéines intégrales des VS, comme :
- la synaptophysine (Cooperative function of synaptophysin and synapsin in the generation of synaptic vesicle-like clusters in non-neuronal cells 2020)
- VGLUT1 (A proline-rich motif on VGLUT1 reduces synaptic vesicle super-pool and spontaneous release frequency 2019)
2. Les synapsines interagissent aussi, par son IDR, avec des protéines synaptiques solubles, à domaine SH3 ou à motifs riches en proline (domaine PRD), pour réguler le regroupement des VS, i.e. :
- l'intersectine qui a un rôle prépondérant,
- c-Src, Grb2, PI3K, PLC-r et les amphiphysines 1/2,
- CaMKII (A Liquid Phase of Synapsin and Lipid Vesicles 2018),
- l'α-synucléine,
- les petites GTPases Rab, i.e. Rab 3 et autres, (Distinct yet overlapping roles of Rab GTPases on synaptic vesicles 2011).
zoom)(Figure : vetopsy.fr d'après Pavlos et Jahn)
Remarque : les interactions polyvalentes entre les protéines contenant le domaine SH3 et les protéines hébergeant des motifs riches en proline (PRD) peuvent également générer une LLPS, i.e. séparation de phase liquide-liquide.
Interaction synapsine/α-synucléine
(Figure : vetopsy.fr d'après Hoffmann et coll)
L'α-synucléine fait partie des protéines désordonnées et se lie à la synapsine selon un ratio 1/1 (Synapsin Condensates Recruit alpha-Synuclein 2021).
Le rôle physiologique précis de l'α-synucléine dans la physiologie synaptique reste insaisissable, bien que son rôle ait été impliqué dans presque toutes les étapes du cycle des VS (
fonctions des synucléines).
Cependant, l'excès d'α-synucléine perturbe la cinétique de formation des condensats synapsine/VS, ce qui indique que le rapport molaire entre la synapsine et l'α-synucléine est important dans leur assemblage.
Interaction synapsine/intersectine
L'intersectine, une protéine d'échafaudage endocytaire, est une protéine régulatrice de la distribution et de la fonction à l'échelle nanométrique de la synapsine, contrôlée par un commutateur auto-inhibiteur dépendant de la phosphorylation.
1. Les intersectines 1 et 2 forment de grands échafaudages contenant cinq domaines SH3 qui se lient à (Intersectin associates with synapsin and regulates its nanoscale localization and function 2017) :
- une pléthore de protéines régulatrices exo/endocytaires,
- l'actine.
(Figure : vetopsy.fr d'après Gerth et coll)
La perte de Dap160, l'homologue de l'intersectine de Drosophila melanogaster, a été liée à des défauts dans la neurotransmission, du cycle VS et de l'organisation des pools de VS (An Endocytic Scaffolding Protein together with Synapsin Regulates Synaptic Vesicle Clustering in the Drosophila Neuromuscular Junction 2015),
a. L'intersectine s'associe directement à la synapsine 1 par son domaine SH3A, et cette association est régulée par sa phosphorylation.
- La phosphorylation de plusieurs sites, y compris T832 et T839, contrôle l'accès à son domaine SH3A.
- La neurotransmission présynaptique est régulée par plusieurs protéines kinases, notamment la kinase 5 (Cdk5) dépendante de la cycline, mais aussi d'autres telles que CaMK ou PKA qui peuvent éventuellement phosphoryler l'intersectine 1 pour permettre la reconstitution des VS dans des conditions d'activité durable.
b. Les intersectines pourraient réguler la dynamique de l'actine et coupler les phases exocytaires et endocytaires du cycle des VS (Intersectin 1: a versatile actor in the synaptic vesicle cycle 2010).
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