Biologie cellulaire
Mitochondries : génome

Les mitochondries sont des organites à double membrane, retrouvés dans la plupart des cellules eucaryotes, supports de la respiration en intervenant dans la phase finale de l'oxydation.

L'ADNmt évolue plus rapidement que les marqueurs génétiques nucléaires : il est très étudié dans la phylogénèse et la biologie de l'évolution, ainsi que l'étude de la parenté des populations, donc dans l'anthropologie el la biogéographie.

Récemment, une étude a été réalisée chez le chien (Evolution of mtDNA variation during canid’s domestication 2017) après celle plus ancienne de Vilà (Multiple and Ancient Origins of the Domestic Dog 1997).

Origine du génome mitochondrial

Théorie endosymbiotique

La théorie endosymbiotique (symbiogénose ou symbiogenèse) est une théorie évolutionniste qui soutient que les organites des eucaryotes sont issus de l'endosymbiose de procaryotes comme des bactéries ou des archées (chapitre spécial).

• Les mitochondries dériveraient des rickettsiales, une classe de l'ordre des alphaproteobacteria appartenant au phylum des Proteobacteria, phylum majeur des bactéries à gram négatif.
• Cette endosymbiose aurait eu lieu entre 1,5 et 2 milliards d'années ou plus lorsque l'athmosphère s'est enrichi en oxygène (Les continents, clé de l'apparition de l'oxygène sur Terre ? 2017 : il y a 2,5 milliards d'années, la quantité d'oxygène dans l'atmosphère a soudainement augmenté d'environ 10.000 fois en seulement 200 millions d'années).

Héritage maternel

Comme la fécondation sexuée implique généralement que le cytoplasme de l'œuf fécondé ne provienne que de l'ovule, l'ADNmt est strictement maternel (transmission ou hérédité non mendélienne).

1. Le spermatozoïde perd ses organites qui peuvent être éliminés (devenir des organites du spermatozoïde après la fusion) :

• soit par simple dilution dans le zygote : on compte environ 200 000 molécules d'ADNmt dans l'ovule, alors qu'un spermatozoïde humain sain en contient en moyenne 5 molécules (Lost in the zygote: the dilution of paternal mtDNA upon fertilization 2008).
• soit par destruction pure et simple par le zygote par marquage à l'ubiquitine (ubiquitination) et destruction par les autophagosomes qui livrent leur contenu aux lysosomes (Inheriting Maternal mtDNA 2011 et Postfertilization autophagy of sperm organelles prevents paternal mitochondrial DNA transmission 2011).

Après la fécondation, l'endonucléase CPS-6 se déplace de l'espace intermembranaire des mitochondries paternelles dans la matrice pour dégrader l'ADNmt (Mitochondrial endonuclease G mediates breakdown of paternal mitochondria upon fertilization 2016).

• Il agit avec l'autophagie maternelle et les mécanismes des protéasomes par marquage à l'ubiquitine pour promouvoir cette élimination.
• La perte de CPS-6 retarde la dégradation des membranes internes mitochondriale ainsi que cette l'autophagie, et provoque une augmentation de la létalité embryonnaire, ce qui démontre que la ce mécanisme est essentiel pour le développement normal des animaux.

2. On pourrait ainsi retrouver l'Ève primordiale ou Ève mitochondriale, femme hypothétique dont tous les humains descendent.

Une méthode de FIV, le don mitochondrial (MRT, Mitochondrial Replacement Therapy), permet d'obtenir des cellules avec l'ADN nucléaire de la mère et l'ADNmt d'une donneuse saine lors de syndrome de Leigh, une maladie mitochondriale (Pyruvate et maladies neurodégénératives).

Remarque : on décrit un goulot d'étranglement de l'ADN du chromosome Y, qui semble, aurait eu lieu vers 5000 ans avant J.-C., alors que la population néolithique était en pleine croissance : un seul homme a transmis son ADN contre 17 femmes.

• On pensait que cet effondrement génétique était dû à l'évolution de la société qui produisait des " chefs ", élite qui pouvait se reproduire. Les études mathématiques, et les inégalités sociales augmentant après cet épisode, montrent qu'il n'en est rien.
• L'hypothèse récente suppose que les clans se fondaient sur des lignées paternelles dont tous les hommes partageaient un ancêtre commun, et donc le même chromosome Y. Les guerres claniques étant très fréquentes, le massacre des guerriers éteignait donc la transmission de ce chromosome et la diversité génétique.

Ce goulot d'étranglement de population n'est pas de même nature que celui des ADNmt " féminins " (contrôle de la qualité mitochondriale et ovogenèse).

3. Les mitochondries doivent aussi se reproduire, et ce de manière asexuée, en se divisant indépendamment de la cellule, pour pouvoir s'adapter au métabolisme cellulaire.

Cette fission pose aussi le problème ds mutations délétères de cet ADNmt et comment elles peuvent être éliminées ( contrôle de la qualité mitochondriale et fusion).

Héritage doublement uniparental

Cet héritage doublement uniparental (DUI, doubly uniparental inheritance) se retrouve chez mollusques bivalves (Deciphering the Link between Doubly Uniparental Inheritance of mtDNA and Sex Determination in Bivalves: Clues from Comparative Transcriptomics 2018).

Les bivalves présentent une étonnante diversité de systèmes sexuels et de mécanismes de détermination du sexe (gonochorique, un seul sexe, hermaphrodite, les deux sexes à la fois ou changeant de sexe au cours de leur vie ou androgénétique, mâle), selon des facteurs génétiques et environnementaux.

• Le type femelle d'ADNmt, ou type F, est transmis à travers les œufs et se retrouve dans les tissus somatiques mâles et femelles et dans les tissus gonadiques femelles, et le type mâle (type M), transmis par le sperme et habituellement présent dans les gamètes mâles, avec environ 30% de divergence d'avec le type F.
• On trouve aussi, en plus des 13 protéines classiques codées par l'ADNmt (cf. plus bas), F-ORF dans l'ADNmt de type F et M-ORF dans l'ADNmt de type M (In silico analyses of mitochondrial ORFans in freshwater mussels (Bivalvia: Unionoida) provide a framework for future studies of their origin and function 2016).

Les ORF (Open Reading Frame, en français cadre de lecture ouvert ou phase ouverte de lecture) est une partie d'un cadre de lecture (RF ou Reading Frame), i,.e. regroupement des nucléotides constituant la séquence d'un ADN ou d'un ARN en triplets consécutifs qui se succèdent sans interruption ni recouvrement, susceptible d'être traduit en protéine ou en peptide. En général, cet ORF commence par un codon d'initiation (habituellement AUG) et se finit par un codon d'arrêt (généralement UAA, UAG ou UGA). Un codon ATG dans l'ORF indique où la traduction commence.

Ces gènes pourraient des éléments clés d'un système de détermination du sexe impliquant les mitochondries, c'est-à-dire qu'ils peuvent jouer un rôle dans le maintien d'un système reproducteur gonochorique avec des sexes masculins et féminins séparés (Novel Protein Genes in Animal mtDNA: A New Sex Determination System in Freshwater Mussels (Bivalvia: Unionoida)? 2011).

Un processus d'ubiquitination spécial chez les bivalves mâles permettrait aux mitochondries du sperme et à leurs génomes M d'échapper à la dégradation et d'envahir les cellules germinales (De Novo Assembly of the Manila Clam Ruditapes philippinarum Transcriptome Provides New Insights into Expression Bias, Mitochondrial Doubly Uniparental Inheritance and Sex Determination 2012).

Héritage paternel

On peut aussi trouver des ADNmt paternel chez les oiseaux, comme chez la poule de race Plymouth (Mitogenomic analysis of a 50-generation chicken pedigree reveals a rapid rate of mitochondrial evolution and evidence for paternal mtDNA inheritance 2015).

Chez les mammifères, les cas sont exceptionnels comme chez la souris, les clones de moutons ou de bovins.

Évolution du génome mitochondrial

Lors de cette endosymbiose, du grec endon " dans ", syn " ensemble " et biosis " vivant ", la coopération mutuellement bénéfique entre deux organismes vivants, i.e. une forme de symbiose, où l'un est contenu par l'autre, le génome de l'endosymbiote s'est transformé.

1. L'ADN mitochondrial (ADNmt) est un ADN circulaire à double brin, proche d’un génome procaryote comme la théorie le prévoit, et surtout différent de l'ADN nucléaire.

• Ce génome est très proche de celui de Rickettsia prowazekii, agent du typhus exanthématique (The genome sequence of Rickettsia prowazekii and the origin of mitochondria 1998).
• On peut aussi trouver des ADNmt linéaires chez des organismes unicellulaires (algues ou ciliés) ou même multicellulaires comme les cnidaires (Evolution of Linear Mitochondrial Genomes in Medusozoan Cnidarians 2012) qui ont la particularité de possèder des télomères indépendants de la télomérase et qui font l'objet de recherches.

2. Ce génome, au cours de cette endosymbiose, s'est réduit drastiquement, car l'endosymbiote a transféré la plus grande partie de ces gènes à l'hôte (transfert des gènes et hypothèse CoRR).

• L'ADN des Rickettsia comporte environ 1000 gènes.
• L'ADNmt humain ne comporte que 37 gènes pour 16,569 paires de bases (A Predominantly Neolithic Origin for European Paternal Lineages 2010).

Cet ADN comprend des séquences codantes, quelques introns, d'origine bactérienne (origine du noyau), et aucune séquence répétée. L'ADNmt est composé :

• d'un brin lourd (brin H pour Heavy) riche en guanine codant pour 28 gènes,
• d'un brin léger (ou brin L pour Light), riche en cytosine codant pour 9 gènes.

3. L'ADNmt code pour des sous-unités de synthèse de l'ATP ou des protéines de transport d'électrons qui entrent dans la phosphorylation oxydative, assistées par d'autres sous-unités codées par le génome nucléaire (maladies mitochondriales) Elles possèdent également des ARN ribosomaux (ARNt et ARNr) nécessaires à leur traduction.

• Une seule cellule somatique contient de 100 et 10000 ADNmt regroupés dans des complexes riches en protéines appelés nucléoïdes, chacun en contenant une à huit copies (Functional complementation of mitochondrial DNAs: mobilizing mitochondrial genetics against dysfunction 2010).
• Les mutations et délétions peuvent survenir dans l'ADN mitochondrial, à l'origine d'un mélange de génomes mitochondriaux de type sauvage et mutant dans une cellule, à l'origine de maladies mitochondriales. Cependant elles peuvent être en partir réparées (contrôle de la qualité mitochondriale).

Les 37 gènes, à la suite les uns des autres, séparés que par de courtes régions non codantes, sont transcrits en 2 ARN clivés en ARNt. Ils codent pour (Dialogues between cell nuclei and mitochondria 2016) :

• 13 protéines, qui forment l'ATP synthase, la cytochrome c oxidase et l'NADH déshydrogénase, enzymes impliquées dans les chaînes de transport d'électrons ( ;
  • ATP8 et ATP6, et ND4L et ND4 sont des gènes chevauchants.
  • Une 14ème protéine, l'humanine, peptide de 24 acides aminés, pourrait être aussi codée par l'ADNmt.
  • On pourrait en trouver d'autres comme le gène GAU (Gene Antisense Ubiquitous), complémentaire du COX1, qui coderait pour des ORF (The human mitochondrial genome may code for more than 13 proteins 2015)
• 22 ARN de transfert ;
• 2 ARN ribosomiques (petite et grande sous-unité).

37 gènes humains de la séquence de référence de Cambridge
Protéines		ARN de transfert (ARNt)
MT-ATP8	ATP synthase Fo sous-unité 8 (complexe V)	MT-TA	ARNt-Alanine (Ala or A)	MT-TF	ARNt-Phenylalanine (Phe or F)
MT-ATP6	ATP synthase Fo sous-unité 6 (complexe V)	MT-TR	ARNt-Arginine (Arg or R)	MT-TP	ARNt-Proline (Pro or P)
MT-CO1	Cytochrome c oxidase sous-unité 1 (complexe IV)	MT-TN	ARNt-Asparagine (Asn or N)	MT-TS1	ARNt-Serine (Ser-UCN or S)
MT-CO2	Cytochrome c oxidase sous-unité 2 (complexe IV)	MT-TD	ARNt-Aspartic acid Asp or D)	MT-TS2	ARNt-Serine (Ser-AGY or S)
MT-CO3	Cytochrome c oxidase sous-unité 3 (complexe IV)	MT-TC	ARNt-Cysteine (Cys or C)	MT-TT	ARNt-Threonine (Thr or T)
MT-CYB	Cytochrome b (complexe III)	MT-TE	ARNt-Glutamic acid (Glu or E)	MT-TW	ARNt-Tryptophan (Trp or W)
MT-ND1	NADH déshydrogénase sous-unité 1 (complexe I)	MT-TQ	ARNt-Glutamine (Gln or Q)	MT-TY	ARNt-Tyrosine (Tyr or Y)
MT-ND2	NADH déshydrogénase sous-unité 2 (complexe I)	MT-TG	ARNt-Glycine (Gly or G)	MT-TV	ARNt-Valine (Val or V)
MT-ND3	NADH déshydrogénase sous-unité 3 (complexe I)	MT-TH	ARNt-Histidine (His or H)
MT-ND4L	NADH déshydrogénase sous-unité 4L (complexe I)	MT-TI	ARNt-Isoleucine (Ile or I)
MT-ND4	NADH déshydrogénase sous-unité 4 (complexe I)	MT-TL1	ARNt-Leucine (Leu-UUR or L)
MT-ND5	NADH déshydrogénase sous-unité 5 (complexe I)	MT-TL2	ARNt-Leucine (Leu-CUN or L)	ARN ribosomique (ARNr)
MT-ND6	NADH déshydrogénase sous-unité 6 (complexe I)	MT-TK	ARNt-Lysine (Lys or K)	MT-RNR1	Petite sous-unité : SSU (12S)
MT-RNR2	Humanine	MT-TM	ARNt-Methionine (Met or M)	MT-RNR2	Grande sous-unité : LSU (16S)