Domaines protéiques
Motifs de liaison à la calmoduline (calmodulin-binding motif)

La calmoduline (CaM) est un second messager dans les processus de transduction du signal intracellulaire dépendant du calcium, qui modifie les interactions avec de nombreuses protéines cibles.

Leur classification distingue (Structural diversity of calmodulin binding to its target sites 2013) :

• 

  les domaines IQ qui se lient à la calmoduline de manière indépendante des ions Ca⁺⁺,
• d'autres motifs qui dépendent de la liaison de la CaM avec les ions Ca⁺⁺.

Domaine IQ

Les domaines IQ sont des domaines protéiques qui se lient à la calmoduline de manière indépendante des ions Ca⁺⁺.

Le nom IQ se réfère aux deux premiers acides aminés du domaine : isoleucine (I), le plus souvent, et glutamine (Q) invariablement.

Structure du domaine IQ

Le domaine IQ comprend 20 à 25 acides aminés et est largement retrouvé dans les organismes vivants (Sequence motifs for calmodulin recognition 1997 et Calmodulin signaling via the IQ motif 2002).

• La séquence consensus est [FILV]Qxxx[RK]Gxxx[RK]xx[FILVWY] dans laquelle les acides aminés aux positions 1, 2, 5, 6, 11 et 14 sont hautement conservés (A model of Ca2+-free calmodulin binding to unconventional myosins reveals how calmodulin acts as a regulatory switch 1996).
• Ce domaine forme une hélice α amphiphile à sept spires.

Plusieurs motifs IQ sont souvent présents dans les molécules, séparés par un nombre constant de résidus, i.e. les liens pourraient avoir d'autres fonctions que la simple connexion des différents motifs.

Protéines à domaine IQ

Les motifs IQ sont présents dans de nombreuses molécules qui se lient à la calmoduline et permettent aux ions Ca⁺⁺ de produire et de moduler un grand nombre des processus cellulaires.

On trouve ce motif dans (cf. tableau) :

• les myosines,
• les canaux voltage-dépendants,
• les protéines de croissance neuronales,
• les phosphatases,
• les protéines de surface du sperme,
• les petites GTPases Ras et lese RasGAP,
• les protéines associées au fuseau,
• plusieurs protéines spécifiques aux plantes.

1. Dans les myosines, ils contribuent à la formation des chaînes légères calmoduline-like : chaîne légère essentielle (ELC la plus proche du domaine moteur) et chaîne légère régulatrice (Crystal structure of apo-calmodulin bound to the first two IQ motifs of myosin V reveals essential recognition features 2006).

• Le cou des protéines de myosine possède entre un à sept domaines IQ, la plupart trouvés en plusieurs répétitions en tandem, séparées par 9-16 résidus d'acides aminés.
• Le cou de la myosine IIa, par exemple, est formé de deux domaines IQ, ([I,L,V]QxxxRGxxx[R,K]), d'autres myosines II jusqu'à 6 et la myosine V en contient 5.

2. Dans les canaux voltage-dépendants, ils sont présents dans :

• les canaux potassiques sensibles au calcium comme les SK (K_Ca2), IK (K_Ca3), (K_Ca4) et IK (K_Ca5),
• les canaux potassiques voltage-dépendants comme les K_v7,
• les canaux calciques voltage-dépendants comme certains Ca_v1 et Ca_v2,
• les canaux sodiques voltage-dépendants comme les K_v7.

Autres domaines de liaison à la calmoduline

La liaison des ions Ca⁺⁺ à la CaM provoque un changement conformationnel qui favorise la liaison à d'autres protéines cibles, qui ne contiennent pas de motifs facilement identifiables (cf. tableau dans Calmodulation meta-analysis: Predicting calmodulin binding via canonical motif clustering 2016).

Un modèle structurel particulier (CMBD) est décrit dans les canaux potassiques sensibles au calcium (KCa), comme IK (K_Ca3) ou SK (K_Ca2).

Résidus hydrophobes

1. La présence de résidus hydrophobes volumineux (F, I, L, V et W), à la première et dernière position de ces motifs, appelés aussi " ancres ", est indispensable pour ancrer la protéine aux deux lobes de la CaM. (Calcium-induced exposure of a hydrophobic surface on calmodulin 1980).

Les positions de ces résidus donnent un nom à ces motifs :

• 1-10 : [FILVW]xxxxxxxx[FILVW] ;
• 1-5-10 : [FILVW]xxx[FAILVW]xxxx[FILVW]…

2. Les résidus intermédiaires restants entre ces résidus hydrophobes sont très variables par leur séquence et leur espacement, car l'hélice centrale de la CaM est très flexible, ce qui lui permet de se lier à des cibles protéiques extrêmement variées (Backbone Dynamics of Calmodulin Studied by 15N Relaxation Using Inverse Detected Two-Dimensional NMR Spectroscopy: The Central Helix Is Flexible 1992).

Autres motifs

En outre, la CaM peut aussi se lier à d'autres motifs qui contiennent des résidus hydrophobes plus éloignés (16 et 17 résidus) ou plus proches (6 résidus) que les motifs classiques de liaison dépendant de Ca⁺⁺.

1. Le domaine NSCaTE (N-terminal spatial Ca⁺⁺ transforming element), région en hélice α, comprenant de nombreuses alanines, de 10 à 20 résidus (51-60 ou 48-68), forme l'extrémité N-terminale des Ca_v.

2. Le récepteur de la ryanodine, canal calcique trouvé dans les neurones et les muscles, se lie à la calmoduline par une BAA - Basic Amphipathic Alpha helix - ( Complex of Calmodulin with a Ryanodine Receptor Target Reveals a Novel, Flexible Binding Mode 2006 et Calcium-Dependent Energetics of Calmodulin Domain Interactions with Regulatory Regions of the Ryanodine Receptor Type 1 (RyR1) 2014).

3. La PMCA (Plasma Membrane Ca⁺⁺ATPase), pompe à calcium, se lie à la CaM (Calmodulin wraps around its binding domain in the plasma membrane Ca2+ pump anchored by a novel 18-1 motif 2010).

4. Le récepteur NMDA est lié à la calmoduline (The NMDA Receptor NR1 C1 Region Bound to Calmodulin: Structural Insights into Functional Differences between Homologous Domains 2007).

5. Enfin, la CaM se lie aussi bien aux protéines désordonnées comme la neuromoduline ou la neurogranine qu'aux peptides hélicaux (Structural Basis for the Interaction of Unstructured Neuron Specific Substrates Neuromodulin and Neurogranin with Calmodulin 2013).

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