Nucléotides
Médicaments ciblant le métabolisme des nucléotides

La biosynthèse des nucléotides s'effectue :

• soit de novo à partir de précurseurs métaboliques simples, ce qui affranchit l'organisme d'un approvisionnement externe,
• soit via des voies de sauvetage ou de récupération, i.e. " salvage " en anglais, qui recyclent des bases azotées libres ou des nucléosides, ces derniers pouvant être directement phosphorylés pour reformer des nucléotides.

Principe général

La biosynthèse des nucléotides est indispensable à la réplication de l’ADN et à la transcription de l’ARN.

Les cellules cancéreuses ainsi que de nombreux agents infectieux (bactéries, virus, parasites) dépendent fortement de cette synthèse pour assurer leur prolifération rapide.

1. Cette dépendance métabolique en fait une cible privilégiée pour certains médicaments, appelés antimétabolites, qui inhibent la synthèse des nucléotides ou perturbent leur métabolisme afin de bloquer la croissance cellulaire.

Ces médicaments sont utilisés dans plusieurs contextes :

• traitement des cancers en inhibant la prolifération des cellules tumorales,
• maladies auto-immunes en réduisant l’activité des lymphocytes,
• infections en ciblant certaines enzymes du métabolisme nucléotidique des agents pathogènes

2. Les stratégies thérapeutiques reposent principalement sur l’inhibition d’enzymes clés impliquées dans :

• la biosynthèse de novo des purines (AMP, GMP)
• la biosynthèse de novo des pyrimidines (UMP, TMP, CMP),
• certaines étapes des voies de sauvetage ou de l'interonversion des nucléotides.

Inhibiteurs des glutamine amidotransférases

Plusieurs étapes de la biosynthèse des nucléotides impliquent des enzymes de la famille des glutamine amidotransférases, qui utilisent la glutamine comme donneur d’azote.

1. Ces enzymes interviennent notamment dans :

• la réaction 1 de la formation de l'IMP (amidophosphoribosyltransférase) ;
• la formation du GMP à partir de l'IMP (GMP synthase) ;
• la réaction 1 de la formation de l'UMP (carbamyl-phosphate synthase), intervenant dans la synthèse des pyrimidines

2. Certains inhibiteurs expérimentaux ciblent ces enzymes, notamment :

• l'azasérine, dérivé diazoïque de la sérine et analogue structural de la glutamine, inhibe de manière compétitive les glutamine amidotransférase,
• l'acivicine, inhibiteur de la gamma-glutamyl transférase (GGT), i.e. EC 2.3.2.2, puissant anticancéreux,

3. Toutefois, l’usage thérapeutique de ces inhibiteurs reste limité par leur manque de sélectivité et leur toxicité pour les cellules saines.

Inhibiteurs des voies dépendantes du folate

Plusieurs réactions de la biosynthèse des nucléotides nécessitent des dérivés actifs du folate (vitamine B9), notamment le N5,N10-formyl tétrahydrofolate (THF), qui intervient comme donneur de groupe formyle ($\ce{−CH=O}$) ou groupe méthyle ($\ce{-CH3}$).

1. Ces réactions comprennent :

• les réactions 3 et 9 de la formation de l'IMP,
• la synthèse du dTMP à partir du dUMP.

2. Certains médicaments inhibent la dihydrofolate réductase en ciblant la dihydrofolate réductase (DHFR), enzyme clé pour régénérer le THF à partir du dihydrofolate (DHF) qui utilise le NADPH comme donneur d'électrons comme (dihydrofolate reductase inhibitor) :

• le méthotrexate ou l'aminoptérine, utilisés comme anticancéreux
• le triméthoprime, antibiotique ciblant la DHFR bactérienne.

Inhibiteurs de la thymidylate synthase

La thymidylate synthase catalyse la conversion du dUMP en dTMP, étape essentielle à la synthèse de l’ADN.

Le 5-fluoroouracile (5-FU) est un antimétabolite largement utilisé en chimiothérapie.

• Après activation intracellulaire, il est converti en 5-fluoro-dUMP (FdUMP), qui forme un complexe stable avec la thymidylate synthase et le cofacteur méthylène-THF.
• Cette inhibition bloque la synthèse du dTMP, provoquant des anomalies de la réplication de l’ADN et conduisant finalement à la mort cellulaire.

Analogues puriques/voies de sauvetage

Les thiopurines, telles que l’azathioprine, la 6-mercaptopurine ou la 6-thioguanine, sont des analogues de bases puriques utilisés en oncologie et en immunosuppression.

Elles sont initialement inactives et doivent être converties par les voies de sauvetage en nucléotides thiopuriques actifs, notamment via l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (HGPRT).

Ces métabolites interfèrent avec la biosynthèse des purines et peuvent être incorporés dans les acides nucléiques, ce qui perturbe la réplication de l’ADN et bloque la prolifération cellulaire.

Stratégies thérapeutiques expérimentales

Certaines approches thérapeutiques reposent sur l’introduction d’enzymes spécifiques dans les cellules tumorales.

La cytosine désaminase (EC 3.5.4.1) est retrouvée chez les bactéries, les champignons…, mais pas chez les mammifères.

1. Chez l'homme, elle est utilisée sans la thérapie génique, sous le nom de " gène suicide ", pour (Suicide Gene Therapy for Cancer – Current Strategies 2013 et Suicide gene therapy in cancer and HIV-1 infection: An alternative to conventional treatments 2022).

• Dans ce système, le gène codant cette enzyme est introduit dans les cellules tumorales via des vecteurs viraux.
• L’administration ultérieure d’un composé non toxique, comme la 5-fluorocytosine, conduit à sa conversion en 5-fluorouracile (5-FU), molécule cytotoxique qui détruit les cellules exprimant l’enzyme.

2. Cependant, l’application clinique de cette approche reste limitée par des difficultés techniques liées à la délivrance des vecteurs et à l’efficacité de la transduction.

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