Neurophysiologie : synapses
Transmission synaptique
Les trois modes de libération présynaptique
Libération spontanée

La libération présynaptique d'un neurotransmetteur, relève de trois modes différents de neurotransmission, classés selon leur délai de libération par rapport à un stimulus ainsi que leur dépendance au calcium (Molecular Mechanisms for Synchronous, Asynchronous, and Spontaneous Neurotransmitter Release 2015).

1. La libération évoquée, i.e. dépendante d'un potentiel d'action (PA), est composée par :

• la libération synchrone, qui suit strictement l'arrivée du potentiel d'action présynaptique entrant, i.e. 0,2 à 1 ms après.
• la libération asynchrone, qui n'est que faiblement couplée à la stimulation dans le temps, i.e. 10–100 ms après.

2. La libération spontanée se produit indépendamment des potentiels d'action de manière quantique, où des vésicules synaptiques uniques fusionnent et libèrent un neurotransmetteur de manière quasi aléatoire.

Vue d'ensemble de la libération spontanée

Les VS peuvent fusionner et se recycler spontanément en l'absence de potentiel d'action.

1. La libération spontanée joue un rôle important :

• dans la physiologie synaptique, en particulier dans la régulation de la plasticité synaptique (Regulation of synaptic scaling by action potential-independent miniature neurotransmission 2018),
• dans l'homéostasie (The mechanisms and functions of spontaneous neurotransmitter release 2015),
• dans le développement synaptique (The role of spontaneous neurotransmission in synapse and circuit development 2018).

2. Les événements de libération miniature spontanée (minis) sont généralement mesurés électrophysiologiquement en enregistrant les courants postsynaptiques miniatures (mEPSC) qu'ils évoquent.

Ces minis affectent potentiellement la formation des synapses et la force de la connexion (Optical detection of three modes of endocytosis at hippocampal synapses 2018).

3. On ne sait pas de quel pool de VS provient cette libération spontanée ou si elles ont un pool propre (A resting pool of vesicles is responsible for spontaneous vesicle fusion at the synapse 2009 et Independent Vesicle Pools Underlie Different Modes of Release during Neuronal Development 2012).

La découverte de cette libération spontanée par Bernard Katz et Paul Fatt dans la jonction neuromusculaire de la grenouille et la synapse géante du ganglion stellaire du calmar, a permis de découvrir que les neurotransmetteurs étaient relâchés par quanta, i.e. correspondant chacun au contenu d'une vésicule (Spontaneous subthreshold activity at motor nerve endings 1952).

Machinerie de fusion de la libération spontanée

1. La machinerie de fusion pourrait faire appel à des complexes SNARE non canoniques (Nano-Organization at the Synapse: Segregation of Distinct Forms of Neurotransmission 2021).

• 

  VAMP7 ou même Vtia pourrait être une alternative à la synaptobrévine 2/VAMP2 canonique.
• Stx7 pourrait intervenir à la place de Stx1 (The endosomal Q-SNARE, Syntaxin 7, defines a rapidly replenishing synaptic vesicle recycling pool in hippocampal neurons 2021).

2. Un certain nombre de capteurs de calcium ont été proposés pour déclencher la libération spontanée des neurotransmetteurs (Excitatory and inhibitory neurons utilize different Ca2+ sensors and sources to regulate spontaneous release 2019).

a. Par exemple, la synaptotagmine-1 (Syt1) est un capteur de Ca⁺⁺ d’affinité relativement faible, et Doc2α/β, capteur d'affinité forte respectivement (Loss of Doc2-Dependent Spontaneous Neurotransmission Augments Glutamatergic Synaptic Strength 2017 et Doc2B acts as a calcium sensor for vesicle priming requiring synaptotagmin-1, Munc13-2 and SNAREs 2017).

• Syt1 et Doc2 régulent la libération spontanée, mais, étonnamment, leurs contributions relatives dépendent du fait que la libération provienne de neurones excitateurs ou inhibiteurs.

• 

  Doc2α favorisait les minis glutamatergiques, tandis que Doc2β et syt1 régulaient tous deux les minis GABAergiques.

b. Le KO de Doc2 a aussi provoqué une augmentation de la force synaptique, ce qui suggère que la neurotransmission spontanée est capable de communiquer indépendamment avec le neurone postsynaptique et de déclencher des cascades de signalisation en aval qui régulent l'état synaptique (Doc2b is a High Affinity Ca2+ Sensor for Spontaneous Neurotransmitter Release 2010).

3. Les récepteurs postsynaptiques pourraient être distincts.

4. En plus de ces différences moléculaires, l'endocytose des VS spontanément fusionnées se produit à une échelle de temps plus rapide (~ 1 s) et est partiellement indépendante du calcium, impliquant un mode d'endocytose distinct (Fast retrieval and autonomous regulation of single spontaneously recycling synaptic vesicles 2014).

Ainsi, plusieurs modes d'endocytose peuvent maintenir l'apport VS aux terminaux présynaptiques pour supporter des phases distinctes de neurotransmission.

Inhibition de la libération spontanée

1. L'inhibition de la libération de neurotransmetteurs est un des processus fondamentaux de neuromodulation.

a. Contrairement aux mécanismes bien définis qui sous-tendent l'inhibition de la libération évoquée via la suppression des canaux Ca_v/VGCC, les processus qui sous-tendent l'inhibition neuromodulatrice de la libération spontanée restent flous.

b. L'inhibition de la libération spontanée du glutamate et du GABA par les récepteurs GABA_B métabotropes présynaptiques repose sur l'action de la sous-unité Gβγ à la membrane (Presynaptic mechanisms underlying GABAB-receptor-mediated inhibition of spontaneous neurotransmitter release 2022).

Elle est largement indépendante de la signalisation présynaptique Ca⁺⁺ pour les deux formes de libération.

2. Dans le cas de la libération spontanée du glutamate, l'inhibition nécessite une interaction avec la sous-unité Gβγ des protéines G avec l'extrémité C-terminale du composant de la machinerie de fusion clé SNAP25, modulée par la synaptotagmine-1 (Syt1).

3. L'inhibition de la libération spontanée du GABA, en revanche, est indépendante de ces voies et nécessite probablement des cibles Gβγ alternatives à la borne présynaptique.

Vésicules synaptiques et neurotransmission