Neurophysiologie : synapse
CAZ (Cytomatrix Active Zone)
Famille ELKS/CAST

Famille ELKS/CAST

La famille de protéines ELKS/CAST comporte deux membres, ELKS1 et ELKS2 produits par deux gènes, Erc1 et Erc2.

• La famille de protéines ELKS/CAST comporte cinq sous-types : ELKSα, ELKSβ, ELKSγ, ELKSδ, and ELKSε.
• ELKSα est principalement exprimé dans le cerveau et est divisé en 2 sous-types, i.e. ELKS1αB et ELKS2αB, présente une haute homologie de structure avec CAST (Cast a novel protein of the cytomatrix at the active zone of synapses that forms a ternary complex with RIM1 and munc13-1 2002).

Son nom dérive du fait que la protéine est riche en glutamine (E), en leucine (L), en lysine (K) et en sérine (S).

Remarque : elles peuvent aussi s'appeler Rab6IP2 (Rab6 interacting protein 2), CAST (Cytomatrix at the active zone Associated STructural protein) ou ERC (ELKS/Rab6IP2/CAST).

Structure et interactions de ELKS/CAST

La structure des ELKS comprend (Role of the active zone protein, ELKS, in insulin secretion from pancreatic β-cells 2019) 

• quatre superhélices (coiled-coil), i.e. CCA, CCB, CCC et CCD, communes à toutes les isoformes,
• un motif C-terminal par les acides aminés GIWA.

Interactions dans la zone active (ZA) présynaptique

1. Les motifs C-terminaux, i.e. …GIWA, d'ELKS1αb/2αb se lient aux domaines PDZ de :

• RIM,
• de la synténine, qui, avec les syndécanes, entre par la voie synténine/ALIX, dans la formation des vésicules intraluminales (ILV) des endosomes multi-vésiculaires ou MVE/MVB (Organization of the Presynaptic Active Zone by ERC2/CAST1-Dependent Clustering of the Tandem PDZ Protein Syntenin-1 2006).

Ces deux ELKS se lient à la liprine-α présynaptique via les régions CCA-CCC (The Active Zone Protein Family ELKS Supports Ca2+ Influx at Nerve Terminals of Inhibitory Hippocampal Neurons 2016).

2. Les domaines CCB et CCC se lient aux protéines d'échafaudages Bassoon et Piccolo (Physical and functional interaction of the active zone proteins, CAST, RIM1, and Bassoon, in neurotransmitter release 2004).

3. Le CCD C-terminal interagit avec :

• avec les sous-unités β des canaux Ca_v/VGCC, en particulier Cavβ4 (Physical and functional interaction of the active zone protein CAST/ERC2 and the β-subunit of the voltage-dependent Cav2β channel 2012 et ELKS1 and Ca2+ channel subunit β4 interact and colocalize at cerebellar synapses 2012),
• avec la région N-terminale de bMunc13-2, présent dans 10% des neurones hippocampiques, mais pas de Munc13-1 (ELKS1 localizes the synaptic vesicle priming protein bMunc13-2 to a specific subset of active zones 2017).

Interactions dans les CMCS

Les interactions ELKS1 ont également été largement étudiées dans le contexte des CMSC (Cortical microtubule stabilizing complexes).

1. ELKS1 se lie et se co-localise avec deux composants de CMSC :

• LL5β, une protéine de liaison PIP3 par les domaines CCA-CCC,
• Mical3, une monoxygénase impliquée dans le remodelage du cytosquelette, par le domaine CCD (Rab6, Rab8, and MICAL3 Cooperate in Controlling Docking and Fusion of Exocytotic Carriers 2006)

2. ELKS1 et ELKS2 se lient par leur région CCD à Rab6, une petite GTPase qui peut être ciblée sur les CMSC en plus de sa localisation proéminente dans l'appareil de Golgi.

Fonctions des ELKS/CARM

De nombreuses protéines de la zone active (ZA) ont plusieurs rôles de régulation qui varient au cours des stades distincts du développement des circuits neuronaux.

1. La famille ELKS/CAST, protéines hautement conservées, est impliquée dans :

• la régulation des canaux calciques présynaptiques Ca_v/VGCC,
• la transmission synaptique,
• la plasticité dans le système nerveux central des mammifères.

2. L'altération des membres de la famille ELKS/CAST de la zone active (ZA) altère la fusion des vésicules synaptiques (VS).

• 

  Le fait de perturber toutes les protéines ELKS et RIM en même temps conduit à la dégradation de la ZA, accompagnée d'une perte presque complète de l'amarrage (docking) des VS (Fusion Competent Synaptic Vesicles Persist upon Active Zone Disruption and Loss of Vesicle Docking 2016).
• La perturbation de l'interaction CAST-RIM entraîne une localisation incorrecte de RIM1 dans la ZA, mais n'a aucun effet sur la localisation de CAST, suggérant que CAST pourrait agir comme une protéine d'ancrage pour RIM1 dans la ZA et pourrait réguler l'homéostasie de RIM1 (CAST: Its molecular structure and phosphorylation-dependent regulation of presynaptic plasticity 2018).

3. En outre, ELSK/CAST sont impliqués dans les voies régulant les propriétés morphologiques présynaptiques et les sous-types de canaux Cav2 (Presynaptic development is controlled by the core active zone proteins CAST/ELKS 2021).

Retour à l'amarrage et l'aamorçage des vésicules synaptiques