Voies de signalisation
Voie MAPK/ERK
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La voie de signalisation MAPK/ERK est une cascade intracellulaire majeure reliant les signaux extracellulaires, tels que les facteurs de croissance, les cytokines ou les signaux d’adhésion aux réponses nucléaires impliquées dans la prolifération, la différenciation, la survie et le cycle cellulaire à la régulation de la prolifération, de la différenciation et de la survie cellulaire.
Vous pouvez lire : Targeting the RAS/RAF/MAPK pathway for cancer therapy: from mechanism to clinical studies (2023).
Activation membranaire
MAPK et ERK sont des sérine/thréonine protéine kinases, ppartiennent au groupe des kinases CMGC (CDK/MAPK/GSK3/CLK).
Ces kinases sont étudiées dans un chapitre spécifique.
L’activation de la voie MAPK/ERK (ou voie Ras-Raf-MEK-ERK) débute à la membrane plasmique, lorsque des facteurs de croissance (EGF, FGF, PDGF…) se lient à leurs récepteurs tyrosine kinase (RTK).
1. La fixation du ligand entraîne la dimérisation et la phosphorylation croisée des RTK.
- Lorsqu’un ligand extracellulaire se lie aux domaines extracellulaires de deux RTK voisins, les récepteurs se rapprochent et forment un dimère.
- Chaque monomère possède une activité tyrosine kinase dans son domaine intracellulaire qui lui permet de de phosphoryler des résidus tyrosine de l’autre récepteur, d’où le terme de croisée.
2. Des protéines adaptatrices (Grb2, SOS) se recrutent, favorisant l’échange du GDP pour le GTP sur la petite GTPase Ras.
Ras-GTP devient alors la molécule clé d’activation de la cascade en recrutant la kinase Raf (MAPKKK).
(Figure : vetopsy.fr d'après Bahar et coll)
Cascade de phosphorylation
1. La voie MAPK/ERK repose sur une cascade séquentielle de trois kinases :
- Raf (MAPKKK) phosphoryle et active MAPKK (MEK1/2),
- MEK1/2 phosphoryle ensuite la MAPK ERK1/2.
2. ERK1/2 migre dans le noyau et active de multiples facteurs de transcription.
Cette amplification hiérarchique assure une transmission robuste et régulée du signal, adaptée en intensité et en durée selon le stimulus initial.
Fonctions cellulaires principales
Les kinases ERK, une fois activées, phosphorylent un large spectre de substrats.
1. Dans le cytoplasme, elles régulent :
- la traduction,
- la mobilité,
- la survie cellulaire.
2. Dans le noyau, les ERK phosphorylent et stimulent de nombreux substrats :
a. des facteurs de transcription comme :
- Myc, Elk-1, c-Fos, c-Jun qui régulent l’expression de gènes immédiats précoces et de gènes impliqués dans la prolifération, la différenciation et la survie,
- MEF2 ou CREB pour activer des programmes de différenciation spécifiques.
b. des régulateurs de la transcription globale comme Mediator ou TFIIH, modulant l’efficacité transcriptionnelle générale,
c. la chromatine et les histones comme H3 qui influencent l’accessibilité des gènes et la réponse transcriptionnelle aux stimuli,
d. des régulateurs nucléaires de l’apoptose comme BAD et Bim indirectement via la transcription pour favoriser la survie cellulaire.
(Figure : vetopsy.fr d'après Bahar et coll)
Régulation et rétrocontrôle
La régulation fine de la voie MAPK/ERK est complexe par plusieurs acteurs.
1. Les kinases impliquées peuvent être déphosphorylées via les phosphatases MAPK (DUSP),
2. Un rétrocontrôle négatif est exercé par ERK sur Raf et SOS.
3. Les interactions croisées entre voies de signalisation (crosstalk) assurent une intégration dynamique des signaux cellulaires.
On peut citer les voies PI3K/AKT, JNK et p38 (
interactions croisées)
Rôle pathologique et intérêt thérapeutique
Une activation prolongée ou incontrôlée conduit à des dérégulations prolifératives, observées dans de nombreux processus tumoraux.
1. Les mutations affectant Ras (KRAS, NRAS, HRAS) ou B-Raf entraînent une activation constitutive de la voie MAPK/ERK, indépendamment des signaux extracellulaires qui favorisent la prolifération anarchique, la résistance à l’apoptose et la tumorigenèse.
2. Des inhibiteurs ciblés constituent aujourd’hui des approches thérapeutiques majeures en oncologie moléculairecomme, par exemple :
- le vemurafenib pour la mutation V600E de B-Raf pour les cancers du poumon et colorectaux,
- le trametinib pour MEK1/2.
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