Neurophysiologie : synapse
CAZ (Cytomatrix Active Zone)
RIM-BP (RIM Binding-Protein)

Vue d'ensemble des RIM-BP (RBP)

Les RIM-BP (RIM-Binding Protein) sont une classe de protéines multi-domaines qui comprennent (RIM-binding protein couples synaptic vesicle recruitment to release sites 2020) :

a. trois domaines SH3,

b. deux ou trois domaines de fibronectine de type III (FN-III) adjacents (Structural Insights into Fibronectin Type III Domain Mediated Signaling 2007).

• FN-III est un domaine protéique conservé qui est largement retrouvé dans les protéines animales, i.e. la fibronectine en contient 16 copies.
• Le domaine fait environ 100 acides aminés et possède une structure sandwich bêta.
• Des trois domaines de type fibronectine, le type III est le seul sans liaison disulfure.

c. des régions N-terminales spécifiques du sous-type.

1. Il existe trois gènes codant pour les RIM-BP, i.e. RIM-BP1, RIM-BP2 et RIM-BP3 (RIM-binding domain : biological overwiew).

• 

  Le génome des vertébrés contient au moins deux gènes RIM-BP, et le gène RIMBP3 n'existe que chez les mammifères.
• RIM-BP1 et RIM-BP2 sont tous deux exprimés dans le cerveau, tandis que le RIM-BP3 est principalement détecté à des niveaux élevés en dehors du système nerveux.

2. RIM-BP est une protéine essentielle de la CAZ (Cytomatrix Active Zone) qui (RIM-binding protein couples synaptic vesicle recruitment to release sites 2020) :

• stabilise la structure de la zone active (ZA),
• recrute des canaux calciques (Liquid Active Zones for Controlling the Phases of Synaptic Transmission 2019).

a. Le KO de RIM-BP2 dans les neurones hippocampiques (RIM-binding protein 2 regulates release probability by fine-tuning calcium channel localization at murine hippocampal synapses 2016) :

• provoque des modifications de la localisation des canaux calciques dans les membranes présynaptiques,
• affecte la distance de couplage entre les canaux calciques et les sites de libération,
• réduit la probabilité de libération des vésicules.

b. RIM-BP1/2 est nécessaire pour l'encodage sonore normal au niveau des synapses des cellules ciliées de l'oreille interne (RIM-Binding Proteins Are Required for Normal Sound-Encoding at Afferent Inner Hair Cell Synapses 2021).

Rôles des RIM-BP ou RBP

Les RIM-BP peuvent localiser les Ca_v/VGCC à la membrane présynaptique par plusieurs mécanismes.

Interaction directe avec les Ca_v/VGCC

Les RIM-BP peuvent localiser les Ca_v/VGCC à la membrane présynaptique par la liaison directe de leurs domaines SH3, avec l'extrémité C-terminale des canaux Ca_v/VGCC (RIM genes differentially contribute to organizing presynaptic release sites 2012).

Ils réduisent ainsi la distance entre les vésicules et les canaux à l'échelle nanométrique (Efficient stimulus-secretion coupling at ribbon synapses requires RIM-binding protein tethering of L-type Ca2+ channels 2017).

• Cette distance spécifique est nécessaire pour assurer la grande fidélité de la libération des vésicules et la précision de la transmission de l'information entre les neurones (
• Les RIM-BP peuvent lier trois types de canaux N-, P/Q et L (RIM-BPs Mediate Tight Coupling of Action Potentials to Ca2+-Triggered Neurotransmitter Release 2015).

Interactions avec les RIM

Les RIM-BP lie un de leurs domaines SH3 au motif PxxP entre les deux domaines C2 de RIM.

Ainsi, les RIM relient indirectement les Ca_v/VGCC à la ZA présynaptique à travers le domaine PDX et construisent une structure triangulaire stable de sorte que les canaux calciques soient solidement attachés à la membrane présynaptique.

Remarque : si la localisation des canaux de type N/Q trouvés dans les synapses standards dépend à la fois des RIM-BP et des RIM, il semble que celle des canaux L des synapses à ruban repose principalement sur les RIM-BP.

Formation de condensats avec les RIM

En outre, les protéines d'échafaudage présynaptique RIM et RIM-BP forment des condensats auto-assemblés par des séparations de phase liquide-liquide ou LLPS (RIM and RIM-BP Form Presynaptic Active-Zone-like Condensates via Phase Separation 2019).

1. Ces condensats sont capables de regrouper les canaux calciques en grappes sur les membranes lipidiques.

Chez les souris dépourvues de RIM et/ou RIM-BP, on note une diminution de la densité des canaux de Ca_v2.1 aux terminaux synaptiques (Presynaptic calcium channels: specialized control of synaptic neurotransmitter release 2020).

2. Il existe une redondance fonctionnelle entre RIM-BP et RIM (RIMB-1/RIM-Binding Protein and UNC-10/RIM Redundantly Regulate Presynaptic Localization of the Voltage-Gated Calcium Channel in Caenorhabditis elegans 2019).

Des études ont montré que la perte simultanée de RIM-BP et de RIM affecte gravement le recrutement de canaux de Ca 2 et d'ancrage vésiculaire (How to Make an Active Zone: Unexpected Universal Functional Redundancy between RIMs and RIM-BPs 2016).

Interaction avec Bassoon

1. Bassoon, comme RIM, se lie aux RIM-BP (RBP) et est impliqué dans :

• le recrutement des vésicules synaptiques (VS) dans les sites de libération
• le positionnement des VS près des Ca_v/VGCC, pour préparer l'amorçage (priming).

2. À l'heure actuelle, on ne sait pas bien pourquoi différentes interactions protéiques sont utilisées pour attacher la Ca_v/VGCC à la zone active (ZA).

Interaction avec les canaux BK

La zone active (ZA) présynaptique organise la machinerie de libération de neurotransmetteur, permettant ainsi l'exocytose des vésicules synaptiques déclenchées par les canaux Ca_v/VGCC.

1. Les canaux BK sont des canaux K⁺⁺ à grande conductance activés par le Ca^++.

Ils doivent être à proximité des canaux Ca⁺⁺ pour leur activation et pour le contrôle de la libération du neurotransmetteur déclenché par Ca⁺⁺ en accélérant la repolarisation de la membrane pendant le potentiel d'action.

2. Les RIM-BP se lient directement aux canaux BK (RIM‐binding proteins recruit BK‐channels to presynaptic release sites adjacent to voltage‐gated Ca2+‐channels 2018).

• Les RIM-BP se lient au domaine RCK de la sous-unité α des canaux BK via leurs domaines FN-III.
• Ils interagissent avec les RIM et les canaux Ca⁺⁺ via leurs domaines SH3.

Les RIM-BP recrutent ainsi les canaux BK pour permettre un couplage spatio-temporel entre l'influx calcique et la libération des neurotransmetteurs dans un complexe protéique de la zone active (ZA) qui comprend :

• les canaux Ca⁺⁺,
• les vésicules synaptiques,
• la machinerie de fusion membranaire.

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