Anatomie de l'oreille interne
Cochlée : organe de Corti
Cellules ciliées : liens entre les stéréocils

Les stéréocils des cellules ciliées de l'oreille interne ont la particularité d'être liés par deux catégories de filaments extracellulaires :

• les liens latéraux ou lateral links,
• les liens apicaux ou tip-links.

Liens latéraux ou lateral-links

1. Ces lateral-links sont classés en fonction de leur emplacement le long des stéréocils (Development of the hair bundle and mechanotransduction 2007) :

• les top-connectors, situés dans la région apicale des stéréocils et reliant latéralement des stéréocils voisins,
• les shaft-connectors, répartis le long de la tige (shaft) des stéréocils,
• les ankle-links, liens de " cheville " qui désignent, par analogie morphologique, les liens situés dans la région basale des stéréocils, juste au-dessus de leur région effilée,

Remarque : les kinociliary-links relient également le kinocil aux stéréocils adjacents, généralement les plus hauts de la touffe et sont :

• transitoires dans les cellules ciliées cochléaires des mammifères, où le kinocil régresse au cours de la maturation ( maturation du kinocil),
• persistant dans les cellules cilliées vestibulaires qui conservent leur kinocil.

2. Leur répartition et leur composition varient en fonction du type de cellule sensorielle, de sa localisation au sein de l’épithélium.

a. Les top-connectors contiennent surtout de la stéréocilline (Stereocilin connects outer-hair-cell stereocilia to one another and to the tectorial membrane 2011).

b. Les shaft-connectors contiennent du PTPRQ (Protein Tyrosine Phosphatase Receptor Type Q).

c. Les ankle-links contiennent :

• VLGR1 ou Very Large G-protein-coupled Receptor (The Very Large G-Protein-Coupled Receptor VLGR1: A Component of the Ankle Link Complex Required for the Normal Development of Auditory Hair Bundles 2006),
• l’usherine ou USH2A (Molecular Characterization of the Ankle-Link Complex in Cochlear Hair Cells and Its Role in the Hair Bundle Functioning 2007 et Individual USH2 proteins make distinct contributions to the ankle link complex during development of the mouse cochlear stereociliary bundle 2015).

3. La liste n'est pas exhaustive et les principales protéines sont représentées dans la figure suivante tirée de : Types of Inheritance and Genes Associated with Familial Meniere Disease (2023).

Liens apicaux ou tip-links

Les stéréocils de différentes rangées sont interconnectés par des tip-link qui transmettent les forces de déplacement à l'extrémité des stéréocils plus petits.

• C'est à proximité de l'extrémité inférieure des tip-links, au niveau de la membrane des stéréocils des rangées les plus courtes, que sont localisés les complexes de mécanotransduction (MET ou MechanoElectrical Transduction).
• La tension exercée sur les tip-links est transmise au complexe MET par l'intermédiaire de PCDH15 et de ses interactions avec les composants du complexe, en particulier LHFPL5.

Structure générale

Les tip-links, minces filaments protéiques de 170 nm de long, relient la pointe apicale d’un stéréocil à la paroi latérale de son stéréocil voisin de taille supérieure (Cadherin 23 and protocadherin 15 interact to form tip-link filaments in sensory hair cells 2007 et Tip links in hair cells: molecular composition and role in hearing loss 2009).

1. Ces tip-links sont formés par un complexe hétérotétramérique qui positionne bout à bout (tip-to-tip) :

• un homodimère cis de protocadhérine 15 (PCDH15) en forme de fourche, situé dans la partie inférieure du tip link, du côté de la densité inférieure LTLD (Lower Tip-Link Density) et du complexe MET (Structure of mouse protocadherin 15 of the stereocilia tip link in complex with LHFPL5 2020 et Structural determinants of protocadherin-15 mechanics and function in hearing and balance perception 2020),
• un homodimère cis de cadhérine 23 (CDH23), situé dans la partie supérieure du tip link, du côté de la densité supérieure UTLD ou Upper Tip-Link Density (Zooming in on Cadherin-23: Structural Diversity and Potential Mechanisms of Inherited Deafness 2018).

2. Les longues régions extracellulaires de PCDH15 et de CDH23 sont constituées d'une succession de domaines extracellulaires de type cadhérine (EC), reliés entre eux par de courtes régions de connexion ou linkers interdomaines.

• CDH23 possède 27 domaines EC.
• PCDH15 en possède 11, suivis d'un domaine MAD12 (membrane-adjacent domain) situé à proximité de la membrane (Structural determinants of protocadherin-15 mechanics and function in hearing and balance perception 2020).

a. Les deux domaines extracellulaires les plus distaux EC1 et EC2 de PCDH15 établissent la liaison en trans avec les domaines EC1 et EC2 de CDH23, assurant ainsi la jonction entre les deux moitiés du tip link (High-resolution structure of hair-cell tip links 2000 et Structure of a Force-Conveying Cadherin Bond Essential for Inner-Ear Mechanotransduction 2012).

Une interaction en trans relie des molécules appartenant à des côtés opposés de la structure.

Remarque : la liaison entre PCDH15 et CDH23 est dépendante du Ca²⁺ et une forte diminution de la concentration en Ca²⁺ extracellulaire déstabilise les tip-links et peut provoquer leur rupture, interrompant la mécanotransduction.

b. PCDH15 et CDH23 s'organisent également en homodimères cis par des interactions latérales entre les deux molécules parallèles de chaque moitié du tip link (Mechanotransduction by PCDH15 Relies on a Novel cis-Dimeric Architecture 2018 et Redefining the structure of tip-links in hair-cells 2024).

Une interaction cis associe des molécules appartenant au même côté de la structure.

c. Les linkers interdomaines reliant les domaines EC successifs présentent des propriétés mécaniques variables.

• Certains d'entre eux, notamment dans PCDH15, confèrent localement une plus grande flexibilité à la molécule et permettent la formation de plis et de courbures (An elastic element in the protocadherin-15 tip link of the inner ear 2016 et A Partial Calcium-Free Linker Confers Flexibility to Inner-Ear Protocadherin-15 2017).
• Ces plis et ces courbures des protéines sont des liaisons mécaniques qui contribuent à l’élasticité de la structure tertiaire ( videos).

3. L'architecture moléculaire des tip links leur confère à la fois une résistance mécanique suffisante pour transmettre les forces exercées lors de la déflexion des stéréocils et une certaine flexibilité (An elastic element in the protocadherin-15 tip link of the inner ear 2016).

a. Sous l'effet d'une force mécanique, certaines régions de PCDH15 peuvent subir des changements de conformation qui modifient les propriétés mécaniques du tip link et contribuent à limiter les contraintes auxquelles il est soumis (Anisotropy in mechanical unfolding of protein upon partner-assisted pulling and handle-assisted pulling 2021).

b. Des travaux de modélisation proposent également que l'interface entre PCDH15 et CDH23 puisse présenter différents régimes de glissement en fonction de la force appliquée et agir ainsi comme un filtre mécanique limitant la transmission de forces excessives vers le complexe MET (Emergence of slip-ideal-slip behavior in tip-links serve as force filters of sound in hearing 2024).

• Selon ce modèle, trois régimes distincts de réponse mécanique de l'interface du tip link peuvent apparaître en fonction de la force d'étirement.

• 

  Ce comportement pourrait contribuer à préserver l'intégrité du tip link lors de stimulations sonores intenses.

Extrémités des tip-links

Les extrémités des tip-links sont associées à des complexes protéiques qui assurent leur ancrage et leur couplage mécanique avec le cytosquelette des stéréocils et le complexe de mécanotransduction.

Extrémité supérieure des tip-links

CDH23 est ancrée au stéréocil supérieur au niveau de la densité supérieure du tip link (UTLD, Upper Tip-Link Density), qui comprend plusieurs protéines.

1. La myosine VIIA (MYO7A) participe à l'ancrage de CDH23 au cytosquelette d'actine et au maintien de la tension exercée sur le tip link (Myosin VIIa and sans localization at stereocilia upper tip-link density implicates these Usher syndrome proteins in mechanotransduction 2011 et Myosin VIIa, harmonin and cadherin 23, three Usher I gene products that cooperate to shape the sensory hair cell bundle 2002).

2. Les protéines du syndrome d'Usher, harmonine (USH1C) et SANS (USH1G) sont des protéines d'échafaudage qui organisent le complexe de la densité supérieure du tip link (UTLD) et assurent son couplage au cytosquelette d'actine (Large Protein Assemblies Formed by Multivalent Interactions between Cadherin23 and Harmonin Suggest a Stable Anchorage Structure at the Tip Link of Stereocilia 2012 et The structure of the harmonin/sans complex reveals an unexpected interaction mode of the two Usher syndrome proteins 2010).

Extrémité inférieure des tip-link

1. À l'extrémité inférieure du tip-link, PCDH15 est associée à la densité inférieure du tip-link (LTLD, Lower Tip-Link Density) et au complexe de mécanotransduction (MET), localisé à l'extrémité des stéréocils des rangées les plus courtes.

• L'ouverture des canaux MET permet l'entrée de cations, principalement K⁺ et Ca²⁺, et provoque la dépolarisation de la cellule ciliée.
• Plusieurs modèles sont envisageables selon que le tip-link est physiquement ancré au MET, i.e. tethered-channel model, ou qu'il est libre, i.e. lateral-tension model ( modèles d'ouverture des MET).

2. Quel que soit le modèle, PCDH15 est lié à LHFPL5 ou Lipoma HMGIC fusion partner-like 5 (Structure of mouse protocadherin 15 of the stereocilia tip link in complex with LHFPL5 2020).

• Le complexe est composé de paires de sous-unités PCDH15 et LHFPL5 organisées selon un axe de symétrie double.
• LHFPL5 établit des interactions étendues avec les hélices transmembranaires de PCDH15 et contribue à la stabilité de l'assemblage PCDH15–LHFPL5.

Canal de mécanotransduction (MET)