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Glycérophospholipides
Cardiolipine (diphosphatidylglycérol) : fonctions

Cardiolipine et membranes mitochondriales

1. La cardiolipine a une forme conique par sa structure, i.e. la région polaire forme le sommet du cône et les chaînes acyle flexibles et variables sont la base du cône, structure qui a tendance à ne pas former des bicouches (Non-bilayer structures in mitochondrial membranes regulate ATP synthase activity 2018).

a. En outre, la zone latérale de sa tête est plus petite que la zone latérale de ses quatre chaînes alcyle, et une telle forme conique amène la cardiolipine à exercer une pression latérale dans les bicouches membranaires, provoquant une courbure négative de la face interne de la membrane mitochondriale interne (IMM) pour former les crêtes mitochondriales (Buckling Under Pressure: Curvature-Based Lipid Segregation and Stability Modulation in Cardiolipin-Containing Bilayers 2017).

Le feuillet externe incurvé positivement contient principalement de la phosphatidylcholine (PC) avec des quantités moindres d'autres phospholipides.

b. De plus, CL forme spontanément des structures lamellaires inverses ou hexagonales, en fonction de la saturation des chaînes acyle et du pH de la solution.

Par exemple, les quatre résidus de linoléate dans la cardiolipine cardiaque ont tendance à se propager latéralement dans une bicouche, la faisant s'amincir et avec le groupe de tête compact, cela conduit à la formation d'une phase hexagonale.

2. La cardiolipine est essentielle pour la formation et le maintien des crêtes mitochondriales par son action sur :

• l'ATP synthase (dimérique) pour former des assemblages oligomères supérieurs constitués de rangées de dimères essentiels à la formation et à la stabilisation des crêtes,
• le complexe MICOS pour protéger de manière synergique les crêtes (MICOS assembly controls mitochondrial inner membrane remodeling and crista junction redistribution to mediate cristae formation 2020 et MIC26 and MIC27 cooperate to regulate cardiolipin levels and the landscape of OXPHOS complexes 2020).

Remarque : la déficience en cardiolipine dans divers types cellulaires entraîne des changements morphologiques différents des crêtes mitochondriales, allant du gonflement et de la réduction du nombre et de la longueur, à la formation de structures en forme de bulle, en forme d'oignon, concentriques et hautement interconnectées (Cardiolipin is essential for early embryonic viability and mitochondrial integrity of neurons in mammals 2019).

Cardiolipine et fonctions mitochondriales

Fonctions dans le transport d'électrons

Outre son rôle dans la formation et au maintien des crêtes, la cardiolipine joue un rôle essentiel dans les fonctions mitochondriales en stabilisant de nombreuses enzymes.

1. La cardiolipine possède des liaisons spécifiques avec les enzymes de la chaînes de transport des électrons ou ETC (Supramolecular Organization of Respiratory Complexes 2015).

a. La cardiolipine possède des liaisons spécifiques avec les complexes I, III et IV.

• La liaison CL est nécessaire au bon repliement et au fonctionnement optimal de ces complexes.
• Une liaison anormale entraîne une dissociation des sous-unités et une perte complète d'activité, (Bound Cardiolipin Is Essential for Cytochrome c Oxidase Proton Translocation 2014).

b. La cardiolipine régulerait aussi la formation du supercomplexe ETC, i.e. ETCI, 2 ETCIII et plusieurs complexes IV, ce qui assure une canalisation efficace du substrat entre les complexes individuels (Molecular mechanism of cardiolipin-mediated assembly of respiratory chain supercomplexes 2016).

2. La cardiolipine ancre le cytochrome C (Cyt C) à l'IMM, ce qui facilite le transfert d'électrons du complexe III au complexe IV (The role of cardiolipin in the structural organization of mitochondrial membranes 2009).

3. La cardiolipine peut également se lier aux ribosomes mitochondriaux, stabilisant ainsi la liaison IMM de la machinerie de traduction des protéines et soutenant la biogenèse des protéines mitochondriales OXPHOS (Cardiolipin is required for membrane docking of mitochondrial ribosomes and protein synthesis 2020).

Fonctions dans le métabolisme

Les mitochondries participent à de nombreux processus métaboliques (Cellular and molecular mechanisms of mitochondrial function 2012) :

• le cycle de Krebs (ou de l'acide citrique),
• l'oxydation des acides gras,
• la synthèse et la dégradation des acides aminés,
• la synthèse des groupes fer-soufre et de l'hème.

1. La cardioline peut interagir avec un certain nombre de transporteurs mitochondriaux ( liste et bibliographie au paragraphe 4).

2. La cardiolipine est sensible aux ROS (Reactive Oxygen Species) car elle contient des de chaînes acyles insaturées (Role of Cardiolipin in Mitochondrial Function and Dynamics in Health and Disease: Molecular and Pharmacological Aspects 2019).

a. Dans les mitochondries, les complexes I et III sont considérés comme les principaux sites de génération de ROS.

b. Cyt C peut également oxyder sélectivement la cardiolipine, en particulier pendant l'apoptose ou en présence d'oxydants, tels que H₂O₂ (Structure of the complex of cytochrome c with cardiolipin in non-polar environment 2018).

3. Pendant l'apoptose, l'oxydation de CL (CLox) affecte à son tour le fonctionnement mitochondrial.

a. Elle réduit l'activité des complexes I, III et IV et augmente la production de ROS, i.e. diminue la bioénergétique mitochondriale.

b. La cardiolipine oxydée et son externalisation sur la membrane mitochondriale externe (OMM) pourraient induire l'ouverture des mPTP (mitochondrial Permeability Transition Pore) et la libération mitochondriale de Cyt C, et ainsi jouer un rôle important dans l'apoptose cellulaire (Cardiolipin-Mediated Cellular Signaling 2013).

Remarque : la cardiolipine pourrait aussi intervenir dans l'ouverture de mPTP dans la membrane mitochondriale interne (IMM) grâce à sa liaison avec l'ATP synthasome ( mPTP).

c. Après ce transport, la cardiolipine se lie à des protéines apoptotiques comme :

• tBid (truncated Bid), i.e. Bid étant une protéine pro-apototique, ce qui pourrait encore augmenter le transfert de CL vers l'OMM, générant plus de charges négatives dans l'OMM, et recrutant plus de protéines apoptotiques polycationiques dans les mitochondries,
• Bak-Bax en facilitant son recrutement et son oligomérisation dans l'OMM est un processus dépendant du CL (How does the Bax-α1 targeting sequence interact with mitochondrial membranes? The role of cardiolipin 2009).

Cardiolipine et pathologie

1. Vu le rôle imminant de la cardiolipine dans les mitochondries, il n'est pas étonnant qu'elle soit impliquée dans un grand nombre de pathologies :

• métaboliques comme le diabète
• cardiaques, en particulier les cardiomyopathies,
• neuronales, comme dans la maladie de Parkinson,
• immunitaires.

2. La tafazzine est impliquée dans le syndrome de Barth (Role of Tafazzin in Mitochondrial Function, Development and Disease (2020).

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