Système endo-lysosomal : réticulum endoplasmique
Sites de contact membranaire (MCS) du RE
MCS RE/Golgi et RE/gouttelettes lipidiques (LD)

Les progrès récents de la biologie des MCS ont révélé leurs rôles clés dans les échanges inter-organites.

Les sites de contact membranaire (MCS) du réticulum endoplasmique (RE) avec les différents organites sont traités dans des chapitres spéciaux :

• MCS avec les endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB) et des lysosomes,
• MCS RE/Golgi,
• MCS RE/gouttelettes lipidiques
• MCS RE/membrane plasmique,
• MCS RE/mitochondries,
• MCS RE/peroxysomes.

MCS RE/Golgi

Vue d'ensemble

Le trafic des cargos entre le réticulum endoplasmique et le réseau trans-Golgi (TGN) peut emprunter deux routes distinctes (Coordinated Lipid Transfer between the Endoplasmic Reticulum and the Golgi Complex Requires the VAP Proteins and Is Essential for Golgi-mediated Transport 2008) :

• soit par des vésicules (Sphingomyelin is sorted at the trans Golgi network into a distinct class of secretory vesicle 2016),
• soit par MCS, i.e. trafic plus direct pour les transferts lipidiques.

Les MCS RE/Golgi sont favorisées, comme d'autres MCS du RE, par l'interaction du domaine MSP des protéines VAP (VAMP-Associated Protein) avec le domaine FFAT des protéines golgiennes que sont :

• 

  OSBP (Oxysterol-binding protein),
• CERT (Ceramide transferase 1),
• Nir2.

OSBP

1. Par exemple, OSBP (Oxysterol-binding protein), membre de la famille OSBP/OSBP-related proteins (ORP)/oxysterol-binding homology (Osh) possède :

• un domaine PH (Pleckstrin Homology) pour se lier au PI(4)P, phosphoinositide dominant de la membrane golgienne,
• un domaine FFAT pour se lier aux VAP du RE,
• un domaine ORD (OSBP-Related Domain) pour le transport du cholestérol (Structure of human ORP3 ORD reveals conservation of a key function and ligand specificity in OSBP-related proteins 2021).

2. Les échanges de cholestérol entre le RE et le réseau trans-Golgi (TGN) dépendent du taux de PI(4)P (A Four-Step Cycle Driven by PI(4)P Hydrolysis Directs Sterol/PI(4)P Exchange by the ER-Golgi Tether OSBP 2013 et Osh4p exchanges sterols for phosphatidylinositol 4-phosphate between lipid bilayers 2011).

• 

  Lorsque les taux de PI(4)P sont élevés, le domaine ORD (OSBP-related domain) de l'OSBP facilite l'échange du cholestérol avec PI(4)P entre le RE et le TGN.
• Lorsque les taux de PI(4)P sont bas, i.e. Sac1, la phosphatase du RE convertissant PI(4)P en phosphatidylinositol (PtdIns ou PI), l'échange du cholestérol se fait dans l'autre sens, i.e. TGN vers RE contre son gradient de concentration.

Ce processus peut être facilité par Nir2, qui se lie aussi aux VAP via une interaction MSP/FFAT (Differential Regulation of Endoplasmic Reticulum Structure through VAP-Nir Protein Interaction 2005).

• Nir2 pourrait transférer du PtdIns du RE au TGN grâce à son domaine PITP (PI Transfer Protein) N-terminal
• Le processus est bien décrit dans : The Interface Between Phosphatidylinositol Transfer Protein Function and Phosphoinositide Signaling in Higher Eukaryotes (2018).

Remarque : Nir2 intervient aussi dans les MCS RE/membrane plasmique.

CERT

1. CERT (Ceramide transferase 1) dicte le rapport du céramide/sphingomyéline dans la cellule en transférant les céramides du RE au Golgi au niveau des MCS RE/Golgi, où le céramide sert de substrat à la synthèse de la sphingomyéline (Mechanisms involved in cellular ceramide homeostasis 2012 et Nonvesicular trafficking by a ceramide-1-phosphate transfer protein regulates eicosanoids 2014).

Le réseau métabolique des sphingolipides est centré sur l'axe céramide-sphingomyéline.

• 

  Le céramide est reconnu comme un signal pro-apoptotique tandis que la sphingomyéline, sphingolipide le plus abondant, est nécessaire à la croissance cellulaire.
• Par conséquent, l'équilibre entre ces deux sphingolipides peut être critique pour la survie et le fonctionnement des cellules.

2. Comme OSBP, CERT possède (Interaction between the PH and START domains of ceramide transfer protein competes with phosphatidylinositol 4-phosphate binding by the PH domain 2017) :

• un domaine PH (Pleckstrin Homology) pour le cibler sur l'appareil de Golgi,
• un domaine SR, i.e. riche en sérine,
• un domaine FFAT pour interagir avec les VAP localisés dans le RE (Efficient Trafficking of Ceramide from the Endoplasmic Reticulum to the Golgi Apparatus Requires a VAMP-associated Protein-interacting FFAT Motif of CERT 2006).

Le transfert des céramides du RE au Golgi est effectué par le domaine StART (Steroidogenic Acute Regulatory Transfer-related lipid-tranfer) (The mammalian START domain protein family in lipid transport in health and disease 2012).

Remarque : On trouve une mitoCERT qui régule la livraison de céramide aux mitochondries, notamment lors de l'apoptose intrinsèque (Diverting CERT-mediated ceramide transport to mitochondria triggers Bax-dependent apoptosis 2016).

MCS RE/gouttelettes lipidiques

Les gouttelettes lipidiques (Lipid Droplets ou LD) sont des organites de stockage entourés d'une monocouche phospholipidique qui enserre un noyau lipidique neutre composé de triglycérides et de stérides ou esters de stérol (Lipid Droplet Biogenesis 2021).

1. Les MCS RE/LD sont uniques en leur genre, affichant souvent une continuité membranaire entre les deux organites, ce qui les différencie des autres MCS, ce qui est du à leur biogenèse (Dynamics and functions of lipid droplets 2019).

La synthèse des triglycérides s'effectue dans le RE, catalysée en phase finale par les DGAT1/2 (diacylglycérol acyltransférase1/2) et FATP1 (Fatty Acid Transport Protein1), une acyl-CoA synthétase (The FATP1–DGAT2 complex facilitates lipid droplet expansion at the ER–lipid droplet interface 2012)

2. Ces triglycérides s'accumulent entre la bicouche du réticulum endoplasmique, formant une lentille. Plusieurs protéines sont suspectées d'être à l'origine de cette lentille comme FIT2 - Fat storage-Inducing Transmembrane Protein 2 - (Postnatal Deletion of Fat Storage-inducing Transmembrane Protein 2 (FIT2/FITM2) Causes Lethal Enteropathy 2015).

Cette lentille s'étend et bourgeonne, i.e. les LD sont formées d'une monocouche continue avec le feuillet cytoplasmique de la membrane du RE. Seipin, une protéine membranaire du RE située juste à l'interface RE/LD semble jouer un rôle majeur dans ce processus (Seipin is required for converting nascent to mature lipid droplets 2016).

3. Rab18 est recruté à la surface des LD par le complexe NAG-RINT1-ZW10 (NRZ) associé au RE et aux protéines SNARE Syntaxine18, Use1 et Sec20/BNIP1 pour semble-t-il une régulation de la biogenèse (Rab18 promotes lipid droplet (LD) growth by tethering the ER to LDs through SNARE and NRZ interactions 2018).

Normalement, ces ponts membranaires subsistent entre la LD et le RE. Toutefois, certaines peuvent se détacher complètement et se réattacher par des composants du manteau COPI, qui est normalement impliqué dans le trafic entre l'appareil de Golgi et le RE (Arf1/COPI machinery acts directly on lipid droplets and enables their connection to the ER for protein targeting 2014).

4. Le mécanisme est encore mal connu, mais la lipodystrophie congénitale 2 (BSCL2) est provoqué par la mutation du gène de seipin, i.e. syndrome métabolique associé à une perte complète du tissu adipeux.

Remarque : les gouttelettes lipidiques forment aussi des MCS avec les peroxysomes.