Messagers intermédiaires
Calmoduline : rôles

Vue d'ensemble des rôles de la CaM

1. La CaM est la cible du Ca⁺⁺, considéré comme un second messager dans les processus de transduction du signal intracellulaire dépendant du calcium, qui modifient les interactions avec de nombreuses protéines cibles.

2. Le rôle de la CaM est d'informer les canaux et les transporteurs des modifications de concentration intracellulaire de Ca⁺⁺ en se liant aux domaines cytoplasmiques de ces protéines pour moduler leur fonction : on parle de calmodulation.

• Towards a unified theory of calmodulin regulation (calmodulation) of voltage-gated calcium and sodium channels (2015),
• Calmodulation meta-analysis : Predicting calmodulin binding via canonical motif clustering (2014),
• Mechanisms of a Human Skeletal Myotonia Produced by Mutation in the C-Terminus of NaV1.4: Is Ca2+ Regulation Defective ? (2013),
• Structural insights into neuronal K+ channel–calmodulin complexes (2012).

Quand le Ca⁺⁺ se lie à la CaM, le complexe Ca⁺⁺/CaM peut ensuite se lier et réguler ses cibles enzymatiques.

CaM et canaux ioniques

La liaison de CaM aux canaux ioniques dépend des canaux ioniques.

1. Dans les Ca_v, canaux calcium voltage-dépendants, le processus est complexe ().

La CaM, sans ions Ca⁺⁺, est liée au canal :

• par son lobe C-terminal au domaine IQ de l'extrémité C-terminale des Ca_v,
• par son lobe N-terminal au domaine preIQ ou PCI (proximal Ca⁺⁺-inactivation), situé en amont, contenant deux mains EF en amont de ce domaine.

Selon l'activation ou l'inactivation du canal, la CaM peut se lier à l'extrémité C-terminale, mais aussi au domaine NSCaTE (N-terminal spatial Ca⁺⁺ transforming element) de l'extrémité N-terminale.

2. Dans les K_Ca, canaux potassiques à faible conductance, comme dans les canaux IK ou SK, c'est le lobe C qui se lie de manière constitutive au domaine CaMBD dans la région proximale membranaire de l'extrémité C intracellulaire du canal (CaMBD).

• La structure du CaMBD isolé en complexe avec Ca⁺⁺/CaM révèle une organisation dimérique de deux CaMBD et deux CaM, avec uniquement les mains E-F du lobe N occupées par les ions Ca⁺⁺.
• Chaque sous-unité du canal tétramérique lie un CaM, et la liaison et la déliaison des ions Ca⁺⁺ aux mains-EF du lobe N de CaM provoquent des changements conformationnels pour l'ouverture et la fermeture du canal, respectivement.

3. Dans certains canaux Na_v, on trouve aussi des modulations par la calmoduline (Conservation of Ca2+/Calmodulin Regulation across Na and Ca2+ channels 2014).

4. D'autres canaux sont modulés par la CaM :

• les canaux potassiques K_v7 (KCNQ),
• les canaux cycliques à nucléotides (CNG),
• le récepteur au glutamate NMDA (N-méthyl D-aspartate),
• les canaux TRP (Transient Receptor Potential),
• les récepteurs de la ryanodine.

CaM et synapses

1. Au niveau présyaptique, la CaM intervient dans l'activation transitoire de la calcineurine (CaN), protéine phosphatase dépendante du calcium/calmoduline ( activation de la Can par la CaM).

La calcineurine déphosphoryle de manière coordonnée de plusieurs substrats différents lors d'une dépolarisation prolongée des terminaisons nerveuses centrales (les déphosphines), comme dans l'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE), qui jouent tous un rôle essentiel dans l'endocytose des vésicules synaptiques (VS).

C'est le cas, par exemple, de la dynamine, les amphiphysines 1/2, la synaptojanine (Synj), AP180, l'epsine et l'EPS15.

2. Une des principales cibles des CaM des épines dendritiques est la protéine kinase II Ca⁺⁺/CaM-dépendante (CaMKII).

Elle joue un rôle central dans l'initiation de changements synaptiques persistants comme dans (A Dynamic Model of Interactions of Ca2+, Calmodulin, and Catalytic Subunits of Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II 2010) :

• la potentialisation à long terme (PLT),
• les mécanismes de la plasticité synaptique.

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