Récepteurs membranaires
Seconds messagers : ions Ca²⁺
Calmoduline : rôles

La CaM constitue l'un des principaux capteurs intracellulaires du Ca²⁺ et transmet le signal calcique à de nombreuses protéines cibles.

Le rôle général de la calmoduline dans la signalisation calcique peut ainsi être résumé par la séquence suivante :

Élévation de la concentration cytosolique de Ca²⁺ ➞ fixation du Ca²⁺ à la calmoduline ➞ changement conformationnel de la CaM ➞ interaction du complexe Ca²⁺/CaM avec ses protéines cibles ➞ modulation d'enzymes, de canaux ioniques, de transporteurs et d'autres protéines impliquées dans la signalisation et les fonctions cellulaires ➞ modification des fonctions cellulaires dépendantes du Ca²⁺

Parmi ces voies :

• l'activation de CaMKII favorise la phosphorylation de protéines cibles,
• l'activation de la calcineurine favorise leur déphosphorylation, notamment au cours de la signalisation synaptique.

CaM et enzymes

Le complexe Ca²⁺/CaM régule l'activité de nombreuses enzymes impliquées dans des fonctions cellulaires très diverses.

1. Les protéines kinases dépendantes de Ca²⁺/CaM comprennent :

• les CaM kinases (CaMK), dont CaMKII,
• la myosin light-chain kinase (MLCK).

Dans les cellules musculaires lisses, la liaison du complexe Ca²⁺/CaM à la MLCK active la kinase, qui phosphoryle les chaînes légères régulatrices de la myosine II et permet l'activation de l'appareil contractile ( contraction des muscles lisses).

2. La calcineurine (PP2B) est une sérine/thréonine phosphatase de la famille PPP activée par Ca²⁺/CaM, qui déphosphoryle de nombreuses protéines cibles.

Au niveau présynaptique, l'augmentation de la concentration cytosolique de Ca²⁺ entraîne la formation du complexe Ca²⁺/CaM, qui active transitoirement la calcineurine pour déphosphoryler plusieurs protéines impliquées dans l'endocytose des vésicules synaptiques ( activation de la Can par la CaM).

 

3. Les NO synthases (NOS) sont également régulées par la calmoduline ( régulation des NOS).

a. La liaison du complexe Ca²⁺/CaM joue un rôle essentiel dans l'activation de la NO synthase neuronale (nNOS) et de la NO synthase endothéliale (eNOS).

b. À la différence de nNOS et eNOS, la NO synthase inductible (iNOS) possède une forte affinité pour la CaM, qui lui reste étroitement associée même à de faibles concentrations de Ca²⁺.

Son activité est ainsi beaucoup moins directement dépendante des variations de la concentration cytosolique de Ca²⁺.

CaM et canaux ioniques

La liaison de CaM aux canaux ioniques dépend des canaux ioniques.

1. Dans les Ca_V, canaux calcium voltage-dépendants, le processus est complexe ().

a. La CaM, sans ions Ca²⁺, est liée au canal :

• par son lobe C-terminal au domaine IQ de l'extrémité C-terminale des Ca_V,
• par son lobe N-terminal au domaine preIQ ou PCI (proximal Ca²⁺-inactivation), situé en amont, contenant deux mains EF en amont de ce domaine.

b. Selon l'activation ou l'inactivation du canal, la CaM peut se lier à l'extrémité C-terminale, mais aussi au domaine NSCaTE (N-terminal spatial Ca²⁺ transforming element) de l'extrémité N-terminale.

2. Dans les K_Ca, certains canaux sont activés par le complexe Ca²⁺/CaM, notamment les canaux SK (KCa2) de faible conductance et les canaux IK (KCa3.1) de conductance intermédiaire.

• Le lobe C qui se lie de manière constitutive au domaine CaMBD dans la région proximale de l'extrémité C intracellulaire du canal (CaMBD).
• Le lobe N fixe Ca²⁺, ce qui déclenche les changements conformationnels conduisant à l'ouverture du canal.

3. Dans certains canaux Na_v, on trouve aussi des modulations par la calmoduline (Conservation of Ca2+/Calmodulin Regulation across Na and Ca2+ channels 2014).

4. D'autres canaux sont modulés par la CaM :

• les canaux potassiques K_v7 (KCNQ),
• les canaux cycliques à nucléotides (CNG),
• le récepteur au glutamate NMDA (N-méthyl D-aspartate),
• les canaux TRP (Transient Receptor Potential),
• les récepteurs de la ryanodine (RyR).

CaM et synapses

1. Au niveau présynaptique, l'augmentation de la concentration cytosolique de Ca²⁺ entraîne la formation du complexe calcium/calmoduline, qui active transitoirement la calcineurine (CaN), une protéine phosphatase dépendante du Ca²⁺/CaM ( activation de la CaN par la CaM).

La calcineurine déphosphoryle plusieurs protéines impliquées dans l'endocytose des vésicules synaptiques (VS). lors d'une activité neuronale soutenue, en particulier au cours de l'endocytose de masse dépendante de l'activité (ADBE).

C'est le cas, par exemple, de la dynamine, des amphiphysines 1/2, de la synaptojanine (Synj), d'AP180, de l'epsine et d'EPS15.

2. Au niveau postsynaptique, la CaM intervient dans plusieurs voies de signalisation des épines dendritiques et de la densité postsynaptique (Calcium signaling and postsynaptic density dynamics: the roles of calmodulin in synaptic protein regulation 2026)

L'une de ses principales cibles est la protéine kinase II Ca²⁺/CaM-dépendante (CaMKII), qui joue un rôle central dans l'initiation de changements synaptiques persistants comme dans (A Dynamic Model of Interactions of Ca2+, Calmodulin, and Catalytic Subunits of Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II 2010) :

• la potentialisation à long terme (PLT),
• les mécanismes de la plasticité synaptique.

CaM et homéostasie du Ca²⁺

La calmoduline participe à la régulation de l'homéostasie du Ca²⁺ cytosolique en contrôlant plusieurs protéines impliquées dans les flux calciques.

1. Les Ca²⁺-ATPases de la membrane plasmique (PMCA) constituent un exemple majeur.

L'augmentation de la concentration cytosolique de Ca²⁺ favorise la formation du complexe Ca²⁺/CaM, qui se lie au domaine autorégulateur de la PMCA, lève son autoinhibition et stimule l'extrusion du Ca²⁺ hors de la cellule.

2. La séquence est la suivante :

Élévation de la concentration cytosolique de Ca²⁺ ➞ fixation du Ca²⁺ à la calmoduline ➞ activation de la PMCA ➞ extrusion du Ca²⁺ vers le milieu extracellulaire ➞ diminution du Ca²⁺ cytosolique.

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