Messagers intermédiaires
Calmoduline
: rôles
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La calmoduline (CaM ou Calcium-Modulated protein) est une messager intermédiaire multifonctionnelle de liaison aux ions Ca++ exprimée dans toutes les cellules eucaryotes.
Vue d'ensemble des rôles de la CaM
1. La CaM est la cible du Ca++, considéré comme un second messager dans les processus de transduction du signal intracellulaire dépendant du calcium, qui modifient les interactions avec de nombreuses protéines cibles.
(Figure : vetopsy.fr)
2. Le rôle de la CaM est d'informer les canaux et les transporteurs des modifications de concentration intracellulaire de Ca++ en se liant aux domaines cytoplasmiques de ces protéines pour moduler leur fonction : on parle de calmodulation.
Vous pouvez lire pour une revue : Towards a unified theory of calmodulin regulation (calmodulation) of voltage-gated calcium and sodium channels (2015) et Calmodulation meta-analysis : Predicting calmodulin binding via canonical motif clustering (2014) et Mechanisms of a Human Skeletal Myotonia Produced by Mutation in the C-Terminus of NaV1.4: Is Ca2+ Regulation Defective ? (2013) et Structural insights into neuronal K+ channel–calmodulin complexes (2012).
Quand le Ca++ se lie à la CaM, le complexe Ca++/CaM peut ensuite se lier et réguler ses cibles enzymatiques.
CaM et canaux ioniques
La liaison de CaM aux canaux ioniques dépend des canaux ioniques.
(Figure : vetopsy.fr d'après Ben Johny et coll)
1. Dans les Cav, canaux calcium voltage-dépendants, le processus est complexe (
).
Un chapitre spécial est consacré aux relations de la calmoduline avec les canaux Cav1 et Cav2.
La CaM, sans ions Ca++, est liée au canal :
- par son lobe C-terminal au domaine IQ de l'extrémité C-terminale des Cav,
- par son lobe N-terminal au domaine preIQ ou PCI (proximal Ca++-inactivation), situé en amont, contenant deux mains EF en amont de ce domaine.
Selon l'activation ou l'inactivation du canal, la CaM peut se lier à l'extrémité C-terminale, mais aussi au domaine NSCaTE (N-terminal spatial Ca++ transforming element) de l'extrémité N-terminale.
2. Dans les KCa, canaux potassiques à faible conductance, comme dans les canaux IK ou SK, c'est le lobe C qui se lie de manière constitutive au domaine CaMBD dans la région proximale membranaire de l'extrémité C intracellulaire du canal (CaMBD).
- La structure du CaMBD isolé en complexe avec Ca++/CaM révèle une organisation dimérique de deux CaMBD et deux CaM, avec uniquement les mains E-F du lobe N occupées par les ions Ca++.
- Chaque sous-unité du canal tétramérique lie un CaM, et la liaison et la déliaison des ions Ca++ aux mains-EF du lobe N de CaM provoquent des changements conformationnels pour l'ouverture et la fermeture du canal, respectivement.
(Figure : vetopsy.fr d'après Morales et coll)
3. Dans certains canaux Nav, on trouve aussi des modulations par la calmoduline (Conservation of Ca2+/Calmodulin Regulation across Na and Ca2+ channels 2014).
4. D'autres canaux sont modulés par la CaM :
- les canaux potassiques Kv7 (KCNQ),
- les canaux cycliques à nucléotides (CNG),
- le récepteur au glutamate NMDA (N-méthyl D-aspartate),
- les canaux TRP (Transient Receptor Potential),
- les récepteurs de la ryanodine.
Densité postsynaptique
1. La " densité postsynaptique " (PSD) est un échafaudage des molécules de signalisation attachées à la membrane postsynaptique.
2. Une des principales cibles des CaM des épines dendritiques est la protéine kinase II Ca++/CaM-dépendante (CaMKII).
Elle joue un rôle central dans l'initiation de changements synaptiques persistants comme dans (A Dynamic Model of Interactions of Ca2+, Calmodulin, and Catalytic Subunits of Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II 2010) :
- la potentialisation à long terme (PLT),
- les mécanismes de la plasticité synaptique.
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