Régulation de la transmission postsynaptique
Régulation qualitative

La transmission synaptique, comme tout mécanisme physiologique, doit être soumise à un rétrocontrôle (feed-back) pour maintenir les paramètres dans des limites physiologiques ( homéostasie).

Cette régulation peut revêtir plusieurs formes :

• une régulation présynaptique, dépendante des récepteurs ou indépendante des récepteurs,
• une régulation postsynaptique qui ne s'exerce elle que sur les récepteurs.

La régulation postsynaptique peut être :

• quantitative, i.e. la densité des récepteurs postsynaptiques, est régulée en up ou en down,
• qualitative, i.e. liée aux changements de sensibilité des récepteurs.

Vue d'ensemble de la régulation qualitative

• La désensibilisation ou tachyphylaxie est la baisse d'amplitude de réponse obtenue à la suite du maintien d'une concentration élevée en neurotransmetteur.
• La sensibilisation (ou hypersensibilisation) correspond à une amplitude élevée de réponse observée dans différentes conditions.

Cette régulation est due à la fixation d'un agoniste ou d'un neuromodulateur dont l'action peut être plus ou moins prolongée par :

• un changement d'affinité du récepteur,
• un changement d'activité du récepteur.

Changement d'affinité du récepteur

Le changement d'affinité du récepteur peut dépendre :

• de son état, i.e. un récepteur peut se présenter sous plusieurs états, dont un état désensibilisé,
• de la phosphorylation de certains de ces sites.

Désensibilisation des récepteurs

Il ne faut pas confondre désensibilisation et down-regulation, i.e. processus sous-jacent à la diminution de la signalisation qui se produit au fil des heures.

La désensibilisation peut agir :

• soit sur le récepteur lui-même,
• soit sur sa synthèse.

Désensibilisation aiguë

La désensibilisation est aiguë lorsque l'exposition à un agoniste permet une réversibilité rapide.

Changement d'état du récepteur

Les phénomènes de désensibilisation par changement d'état du récepteur a été classiquement décrit pour le récepteur nicotinique à l'acétylcholine (ACh).

Le récepteur est sous plusieurs états :

• un état basal activable par l'ACh,
• un état actif où le canal est ouvert lors de fixation de 2 ACh,
• un (ou plusieurs) état(s) désensibilisé(s) réfractaire(s) à l'activation.

Phosphorylation du récepteur

1. Cette régularisation par phosphorylation est répandue à de nombreux récepteurs :

• les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR),
• les canaux TRP (Transient Recepteur Potentiel)…

2. La désensibilisation homologue, très spécifique, correspond à la phosphorylation due à une protéine kinase dépendante uniquement de l'agoniste.

Par exemple, au niveau des récepteurs adrénergiques β2, deux kinases, la PKA et la βARK (ou BARK) spécifique (β‐adrenergic receptor kinase) diminue l'affinité des agonistes (Role of βARK in Long-Term Agonist-Promoted Desensitisation of the β2-Adrenergic Receptor 1998).

Le cofacteur cytosolique, l'arrestine β1, interagit avec les boucles internes du récepteur pour changer sa conformation pour rendre possible ainsi la phosphorylation.

3. La désensibilisation hétérologue, non spécifique, correspond à la phosphorylation d'une protéine-kinase dépendante de l'AMPc.

Tous les activateurs de l'AMPc, le GTP… pourront phosphoryler le récepteurs.

Désensibilisation chronique

La désensibilisation peut être chronique,

• soit par destruction des récepteurs, comme celle des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR), lors d'exposition prolongée à un agoniste,
• soit par réduction de la biosynthèse des récepteurs qui prend plusieurs jours.

Hypersensibilisation des récepteurs

Le peptide VIP (Vasoactive Intestinal Polypeptide) a un effet neuromodulateur sur les récepteurs muscariniques des glandes salivaires, où il est colocalisé avec l'acétylcholine (ACh).

1. L'ACh et le VIP sont stockés dans des de vésicules différentes et sont sécrétés en réponse à différentes fréquences de potentiels d’action.

Ils inhibent tous deux la vasotonicité, i.e. diminution du diamètre des vaisseaux augmentant le flux sanguin, mais le VIP est le plus efficace ( innervation des vaisseaux).

2. L’ACh stimule les cellules acinaires pour sécréter la salive.

• Le VIP renforce l'action des récepteurs muscariniques en accroissant accroît de près de 10 000 fois l'affinité de l'ACh pour son récepteur.
• Le VIP agit également sur les varicosités des fibres nerveuses et améliore la sécrétion d’ACh.

Cependant, l’ACh exerce un effet inhibiteur sur la sécrétion de VIP.

Changement d'activité du récepteur

Le découplage du récepteur peut freiner son action en isolant le récepteur de son système de transduction.

Les protéines G en sont un bon exemple.

Tolérance et dépendance

L'usage répété de certains molécules sont à l'origine des phénomènes de toxicomanie, tolérance et dépendance.

1. La tolérance est une accoutumance de l'organisme à l'absorption d'une drogue, diminuant les effets de celle-ci.

Le récepteur se désensibilise et il n'y a que l'augmentation de la dose pour générer le même effet.

2. La dépendance est l'état dans lequel la drogue est requise pour maintenir les fonctions physiologiques normales. L'arrêt de l'administration de la drogue entraîne des troubles dits de sevrage ou abstinence.

Le fonctionnement du récepteur est modifié : en l'absence du ligand, il se trouve dans un état "en deçà" de l'état physiologique, et il s'ensuit un besoin.

3. L'addiction est une conduite qui repose sur une envie répétée et irrépressible, en dépit des conséquences néfastes, i.e. le sujet est motivé et fait des efforts pour s'y soustraire.

• Les opiacés entraînent à la fois dépendance et addiction, alors que la cocaïne ne provoque que l’addiction.
• La dépendance est générale : si on vous prescrit de la morphine comme traitement antidouleur, au bout d’une semaine, vous deviendrez dépendant. Mais vous ne deviendrez pas pour autant accro ensuite (L’addiction et la dépendance sont deux choses différentes 2017).

 

 

La seule personne qui ait réussi à tout faire pour vendredi, c'est Robinson Crusoë !