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Modifications post-traductionnelles des protéines
Désubiquitination et désubiquitinases (DUB)

Sommaire

L'ubiquitination est un processus essentiellement dynamique qui requiert une inversion appelée désubiquitination (deubiquitination en anglais).

Les DUB (désubiquitinases ou deubiquitinases), protéases qui détachent l'ubiquitine du substrat, permettant ainsi son recyclage sont impliqués dans les mêmes processus que ceux de l'ubiquitination (rôles de l'ubiquitination).

Ubiquitination et désubiquitination
Ubiquitination et désubiquitination
(Figure : vetopsy.fr)

Ces DUB peuvent être appelées deubiquitylating enzymes, deubiquitinating peptidases, deubiquitinating isopeptidases, deubiquitinases, ubiquitin proteases, ubiquitin hydrolases ou ubiquitin isopeptidases avec la traduction française appropriée.

Classification des DUB

Les DUB, au nombre de 100 environ chez l'Homme, sont divisées en 5 familles (Polyubiquitin Binding and Disassembly By Deubiquitinating Enzymes 2009) :

Les quatre premières familles sont des protéases à cystéine (aussi appelées à thiol), alors que les JAMM/MPN+ sont des métalloprotéases à zinc.

Structure des DUB

Les DUB contiennent de nombreux domaines qui régulent les interactions protéine/protéine.

Il est difficile de tous les citer : pour une revue : Breaking the chains: structure and function of the deubiquitinase 2009.

Les DUB comportent, comme on peut s'y attendre, de nombreux domaines UBD (Ubiqiquitin-Bindig Domain) comme :

On retrouve aussi souvent des domaines UBL (Ubiquitin-Like fold), de structure tridimensionnelle identique à l'ubiquitine, comme dans de nombreuses USP.

  • Activations des DUB
    Activations des DUB
    (Figure : vetopsy.fr)
    Ces UBL jouent des rôles très différents dans la régulation de l'activité des DUB - recrutement au protéasome comme USP14, inhibition catalytique comme USP4 ou activation catalytique comme USP7 - (The role of UBL domains in ubiquitin-specific proteases 2012).
  • Tous ces domaines permettent de reconnaître le type de chaînes d'ubiquitine que les DUB peuvent cliver et définissent leur localisation pour exercer leur activité.

Modes de désubiquitination des DUB

Les DUB catalysent l'hydrolyse de la liaison entre ubiquitine et les substrats par leur domaine catalytique du nom de leur protéase - USP, UCH, OTU, MJD ou Josephin, JAMM/MPN+ - (cf. mécanismes de la désubiquitination).

1. Leur activité catalytique est activée (Regulation and Cellular Roles of Ubiquitin-specific Deubiquitinating Enzymes 2010) :

  • par des changements conformationnels :
    • de boucles simples (UCH, OTU) ou de domaines plus étendus qui enfouissent le site de liaison à l'ubiquitine et qui doivent être déplacés ou en association avec une protéine d'échafaudage (USP, Rpn11/8 du protéasome),
    • de la triade catalytique pour une position catalytiquement adéquate.
  • par la régulation transcriptionnelle (USP17).
Modes de désubiquitination des DUB
Modes de désubiquitination des DUB
(Figure : vetopsy.fr)

2. Les DUB peuvent intervenir sur des substrats polyubiquitinés sur des lysines particulières, ou monoubiquitinées.

3. Les chaînes d'ubiquitine peuvent être clivées à partir de la fin (exoactivité) ou à l'intérieur (endoactivité). Ce clivage dépend du fonctionnement de la DUB.

4. La désubiquitination peut être complète ou laisser une seule ubiquitine liée au substrat.

5. Les DUB doivent reconnaître le substrat ubiquitiné.

Séquences de l'ubiquitine et de différentes UBL
Séquences de l'ubiquitine et de différentes UBL
(Figure : vetopsy.fr d'après Ronau)

Les DUB reconnaissent l'ubiquitine son patch C-terminal, et en particulier, Arg74-Gly75 (Positional-scanning fluorogenic substrate libraries reveal unexpected specificity determinants of DUBs (deubiquitinating enzymes) 2008).

Les deux patchs de l'ubiquitine qui contactent le plus souvent les DUB sont le patch Ile44 (Ile44, Leu8, Val70 et His68) et Ile36 (Ile36, Leu71 et Leu73).

Les DUB savent faire la différence entre ubiquitine et UBL par, entre autres, les 4 résidus qui précèdent le motif Gly-Gly terminal de l'ubiquitine.

  • ISG15, à motif identique, et NEDD8, un motif très proche (Leu-Ala-Leu-Arg-Gly-Gly) sont hydrolysés par des DUB identiques à celles de l'ubiquitine.Toutefois, les E1 différencient NEDD8 de l'ubiquitine par son Ala72.
  • Ceux de SUMO (Gln-Gln/Glu-Gln-Thr-Gly-Gly), ATG12 (Lys-Ser-Gln-Ala-Trp-Gly) et FAT10 (Ser-Tyr-Cys-Ile-Gly-Gly) sont différents.

Mécanismes et fonctions de la désubiquitination