Troubles lipidiques
Athérosclérose (1)
Cellules endothéliales et lipoprotéines

Sommaire

L'athérosclérose est une maladie chronique qui affecte les artères moyennes et grosses et survient à la suite de l'accumulation progressive de lipides et de lipoprotéines dans l'intima des vaisseaux sanguins.

Cette accumulation provoque le dysfonctionnement de l'endothélium vasculaire et des cellules musculaires lisse vasculaires (CLMV ou VSCM en anglais), ainsi qu'un état chronique d'inflammation.

Rôle des lipides et des lipoprotéines dans les maladies cardiovasculaires
(Figure : vetopsy.fr d'après Soppert et coll)

De nombreux articles sont disponibles sur internet car le sujet est en pleine évolution, surtout depuis les modifications des marqueurs des différentes cellules et la découverte de la commutation phénotypique des CMLV (Cellules Musculaires Lisses Vasculaires).

Vue d'ensemble

L'athéosclérose peut être divisée en plusieurs étapes basé sur la classification de :

quatre dans la classification de l'athérosclérose faite par l'American Heart Association (The cellular biology of atherosclerosis with atherosclerotic lesion classification and biomarkers 2021),
six étapes modifiées en huit par Herbert C. Stary (A Definition of Advanced Types of Atherosclerotic Lesions and a Histological Classification of Atherosclerosis 1995 et Natural History and Histological Classification of Atherosclerotic Lesions An Update 2000),
sept par Renu Virmani (Lessons From Sudden Coronary Death A Comprehensive Morphological Classification Scheme for Atherosclerotic Lesions 2000 avec de nombreuses photos).

Nous avons choisi une figure pour illuster six étapes arbitraires dans ce chapitre, tirée de : Inflammation in atherosclerosis: a cause or a result of vascular disorders? (2012).

Étapes des lésions d'athérosclérose
(Figure : vetopsy.fr d'après Manduteanu et coll)

1. Activation/modulation des cellules endothéliales (EC)

Vue d'ensemble

1. L'étape initiale de la formation de l'athérome dans la dyslipidémie consiste en :

une transcytose accrue des cellules endothéliales (EC) et des lipoprotéines plasmatiques,
leur localisation dans le sous-endothélium.

a. Cette transcytose s'effectue sur un endothélium endommagé, par exemple par l'hypertension, l'hypercholestérolémie, le tabagisme ou l'hyperglycémie.

b. Les cellules endothéliales endommagées expriment des molécules d'adhésion qui capturent les LDL (lipoprotéines de basse densité).

2. La transcytose des cellules à phénotype sécrétoire sont responsables du développement d'une lame basale hyperplasique.

Rétention des lipoprotéines

Dans le sous-endothélium, les lipoprotéines, en particulier les LDL (lipoprotéines de basse densité) entrent en interaction avec les composants de la matrice extracellulaire (ECM).

HSPG dans le métabolisme de la LPL
(Figure : vetopsy.fr d'après Gordts et coll)

1. L'événement déclencheur de l'athérogenèse serait la rétention, ou le piégeage des lipoprotéines contenant des apoB riches en cholestérol, i.e. ce modèle est appelé " réponse à la rétention " (The central role of arterial retention of cholesterol-rich apolipoprotein-B-containing lipoproteins in the pathogenesis of atherosclerosis: a triumph of simplicity 2016).

L'apoB est présente sur les TRL (lipoprotéines riches en triglycérides) et leurs remnants, les IDL (lipoprotéines de densité intermédiaire), les LDL (lipoprotéines de basse densité) et la lipoprotéine (a), i.e. Lp(a), une lipoprotéine de type LDL dans laquelle l'apoB est liée de manière covalente à l'apo(a).

2. Les protéoglycanes vasculaires tels que le perlecan (HSPG2) et le collagène XVIII (COL18) sont responsables du piégeage des LDL pénétrant dans la paroi vasculaire sous-endothéliale(The heparan sulfate proteoglycan grip on hyperlipidemia and atherosclerosis 2018).

a. Le perlécan (HSPG2), un des principaux HSPG de la matrice extracellulaire artérielle est une protéine centrale multidomaine de 450 kDa contenant trois chaînes héparane sulfate ou HS (A current view of perlecan in physiology and pathology: A mosaic of functions 2018).

Protéoglycanes et lésions vasculaires
(Figure : vetopsy.fr)

Le perlecan semble jouer un rôle primordial dans la biologie artérielle liée à l'athérosclérose, plutôt que dans le métabolisme des lipides dans la circulation, le foie ou d'autres tissus périphériques (The glycosylation-dependent interaction of perlecan core protein with LDL: implications for atherosclerosis 2015).

b. Les protéoglycanes augmentent considérablement dans la matrice extracellulaire (ECM) des vaisseaux sanguins dans les maladies vasculaires (A Role for Proteoglycans in Vascular Disease 2018).

Ils s'accumulent dans des régions définies des lésions vasculaires.
Ils interagissent avec un grand nombre de composants et ont un impact sur leur athérogénicité.
Ils interagissent avec les lipides pour provoquer leur accumulation.
Les protéoglycanes interagissent avec les cellules vasculaires et modifient leur phénotype pathogène ( commutation phénotypique des CMLV).

Rôles des oxLDL dans l'athérosclérose
(Figure : vetopsy.fr d'après Khatana et coll)

Modification des lipoprotéines

Les agrégats de LDL (lipoprotéines de basse densité) piégés (agLDL) se transforment en oxLDL (Lipoxidation in cardiovascular diseases 2017).

1. Les LDL subissent une oxydation par plusieurs mécanismes.

a. Les espèces réactives de l'oxygène (ROS), par des mécanismes non enzymatiques, provoquent une peroxydation lipidique qui est un processus qui implique, plus particulièrement, les phospholipides (PL), appelés phospholipides oxydés ou OxPL, mais aussi des esters de cholestérol (CE) au niveau des fragments d'acides gras po lyinsaturés (linoléate, arachidonate…), par des mécanismes non enzymatiques (Mechanistic Insights into the Oxidized Low-Density Lipoprotein-Induced Atherosclerosis 2020).

b. En outre, les acides gras polyinsaturés peuvent être oxydés par des enzymes, i.e. les lipoxygénases (LOX), les cyclooxygénases (COX) et les oxygénases dépendantes du cytochrome P450 produisant des ROS dans le processus.

Remarque : Les monocytes recrutés qui se différencient en macrophages peuvent favoriser davantage l'oxydation des particules de LDL

2. une lipolyse partielle par sPLA2 (Secretory PhosphoLiPase A2), générant ainsi des LDL modifiées, appelés oxLDL (mLDL ou mLp).

Ces oxLDL sont hautement athérogènes.

HDL fonctionnelle et dysfonctionnelle
(Figure : vetopsy.fr d'après Soppert et coll)

3. Dans l'athérosclérose, il existe aussi des modifications structurelles et fonctionnelles des HDL (lipoprotéines de haute densité).

Le HDL dysfonctionnel contient des niveaux inférieurs d'apoA-I et de paraoxanase (PON1), perdant à la fois sa capacité antioxydante et anti-inflammatoire ainsi que sa capacité à favoriser l'efflux de cholestérol.
L'apoA-II a un rôle protecteur contre l'athérosclérose ( effet protecteur de l'apoA-II).

2. Dysfonctionnement des cellules endothéliales (EC)

1. Les cellules endothéliales (EC) sont affectées des deux côtés :

du côté luminal par les altérations de l'homéostasie plasmatique,
du côté abluminal par l'accumulation d'oxLDL.

a. L'accumulation d'oxLDL initie un processus inflammatoire se manifestant par l'expression de nouvelles molécules d'adhésion cellulaire, de cytokines et de chimiokines, signe de dysfonctionnement endothélial.

b. Le processus active l'endothélium sus-jacent pour exprimer la molécule d'adhésion vasculaire-1 VCAM-1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) qui stimule l'infiltration des monocytes.

2. La figure suivante résume le rôle des LDL dans l'athérosclérose :

Cette figure est tirée de : Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease: pathophysiological, genetic, and therapeutic insights: a consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel (2020) avec de nombeuses explications et dessins.

Processus en jeu dans les maladies athérosclérotiques cardiovasculaires (ASCVD)
(Figure : vetopsy.fr d'après Borén et coll)

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Cellules endothéliales et lipoprotéines

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