Troubles lipidiques
Athérosclérose (2)
Recrutement de cellules immunitaires sanguines

Les plaquettes adhérentes facilitent la migration des leucocytes.

Monocytes → macrophages → cellules spumeuses

Dans l'intima, les monocytes se transforment en macrophages activés qui absorbent fortement les oxLDL, i.e. ce qui leur donnent une apparence morphologique de bulles de savon, d'où le nom de cellules spumeuses (foam cell) en anglais (Macrophage Trafficking, Inflammatory Resolution, and Genomics in Atherosclerosis: JACC Macrophage in CVD Series (Part 2) 2018).

Absorption des oxLDL

1. Les oxLDL sont absorbées par différents mécanismes (Macrophages in atherosclerosis: a dynamic balance 2013) :

a. par l'expression de plusieurs récepteurs scavengers, qui absorbent aussi les VLDL (lipoprotéines de très basse densité), i.e. :

• CD36,
• SR-A1 (Class A1 scavenger receptors in cardiovascular diseases 2015),
• LOX-1 ou (Lectin-like oxidized LDL receptor-1 (Role of LOX-1 (Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor 1) as a Cardiovascular Risk Predictor 2020 et Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor 1 as a Cardiovascular Risk Predictor 2020),
• SR-B1,

b. par phagocyose d'agrégats des LDL (lipoprotéines de basse densité),

c. par macropinocytose des LDL.

L'oxydation d'épitopes spécifiques (OSE), qui se produirait sur les oxLDL, est reconnue par le système immunitaire inné cellulaire et humoral et améliorent ainsi l'internalisation des oxLDL (Innate sensing of oxidation-specific epitopes in health and disease 2016).

2. Les monocytes sont recrutés par des récepteurs Toll-like (TLR), en particulier, la reconnaissance d'oxLDL par une combinaison de TLR4-TLR6 et de CD36 déclenche l'expression dépendante de NFκB (Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) de chimiokines, telles que CXCL1, entraînant un recrutement supplémentaire de monocytes (CD36 ligands promote sterile inflammation through assembly of a Toll-like receptor 4 and 6 heterodimer 2010).

3. Ces macrophages resteront dans l'intima des artères où ils perpétueront une réponse inflammatoire chronique qui entraînera une nouvelle infiltration des monocytes (The heparan sulfate proteoglycan grip on hyperlipidemia and atherosclerosis 2018).

• 

  Les monocytes exprimant SDC1 (syndecan 1) et les HSPG sulfatés se différencieront en macrophages Ly6C^low, par la signalisation réduite de l'interféron de type I (IFN).
• Les monocytes dépourvus de sulfatation des HS (Heparan Sulfate) et de SDC1 sont plus sensibles à l'IFN de type I et se différencient en macrophages pro-inflammatoires classiques Ly6C^high sécrétant des cytokines telles que CCL2 et CCL5 qui aggravent l'inflammation chronique.

Remarque 1 : Ly6C^high rmurin ont des fonctions pro-inflammatoires et Ly6C^low sont considérés comme des sentinelles anti-inflammatoires. Les correspondances avec les homologues humains son traitées dans : Immunological Feature and Transcriptional Signaling of Ly6C Monocyte Subsets From Transcriptome Analysis in Control and Hyperhomocysteinemic Mice (2021).

L'augmentation de la signalisation IFN de type I entraînera également une expression accrue des ACAT (Acyl Cholestérol AcylTransférase). qui favorisera la conversion des cellules spumeuses des macrophages Ly6C^high.

Remarque 2 : les protéines tribbles myéloïdes 1 induisent une athérosclérose précoce via la formation extensive de cellules spumeuses (Myeloid Tribbles 1 induces early atherosclerosis via enhanced foam cell expansion 2019).

Devenir des oxLDL

1. Dans des conditions normales, les oxLDL endocytées sont envoyées vers les lysosomes dans lesquels le cholestérol estérifié (CE) est hydrolysé en cholestérol libre (FC) par LAL ou LIPA (lipase lysosomale), qui est extrudé par les protéines Niemann–Pick NPC1 et NPC2 ( sortie lysosomale du cholestérol).

L'excès de cholestérol libre (FC) est estérifié par l'ACAT1 (Acyl Cholestérol AcylTransférase) et stocké sous forme de gouttelettes lipidiques (LD ou Lipid Droplet) qui peut contribuer à la formation de cellules spumeuses.

2. Dans l'athérosclérose, les AGE (Advanced Glycation End products) altère cette dégradation lysosomale des oxLDL.

Autres cellules immunitaires

Neutrophiles

Les neutrophiles s'infiltrent dans les lésions débutantes grâce à un syndécane, i.e. SDC4 (Hyperlipidemia-Triggered Neutrophilia Promotes Early Atherosclerosis 2010).

1. L'infiltration de neutrophiles amplifie l'inflammation locale des lésions par sécrétion de cathélicidine et de cathepsine G favorisant ainsi l'adhésion et le recrutement des monocytes par l'endothélium.

2. En plus de la libération de protéases et de ROS, les neutrophiles peuvent, en réponse aux cristaux de cholestérol, libérer de grandes structures en forme de toile d'ADN et de protéines dérivées des neutrophiles par un processus connu sous le nom de NETosis, i.e. Neutrophil Extracellular Trap (NET) ou nétose (Neutrophils Cast NETs in Atherosclerosis 2014 et Neutrophil extracellular traps license macrophages and Th17 cells for cytokine production in atherosclerosis 2015).

Dans les plaques d'athérosclérose, les NET stimulent la production de cytokines par les macrophages des lésions et les ce qui augmentera encore la sécrétion d'interférons de type I (IFN)par les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC).

3. Les HS (Heparan Sulfate) des neutrophiles sont une composante importante des NET (Heparan Sulfate Modulates Neutrophil and Endothelial Function in Antibacterial Innate Immunity 2015).

• De nombreux aspects du recrutement des neutrophiles et du mécanisme de défense de l'hôte par les neutrophiles sont régulés ou influencés par les HS sur l'endothélium ou sur les neutrophiles (Glycosaminoglycan Interactions with Chemokines Add Complexity to a Complex System 2017).
• Les neutrophiles et les HS interviennent aussi dans l'érosion et la rupture de la plaque.

Lymphocytes

Les lymphocytes T et B migrent aussi dans les lésions par des réponses immunitaires spécifiques contre les antigènes de la plaque tels que les LDL oxydées (Lymphocyte Migration into Atherosclerotic Plaque 2015).

Ils se transforment en cellules pro-inflammatoires (Th1 ou Type1 T helper) et anti-inflammatoires (Th2 et TREG ou Regulatory T cells) activées qui sécrètent des cytokines et chimiokines (Inflammation as a Therapeutic Target in Atherosclerosis 2019).

Cellules dendritiques et mastocytes

D'autres cellules sont présentes comme (Inflammatory Cells in Atherosclerosis 2022) :

• les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) qui contribueraient au recrutement et à l'activation des lymphocytes T au sein de la plaque (Plasmacytoid Dendritic Cells: Development, Regulation, and Function 2019 et Plasmacytoid dendritic cell biology and its role in immune-mediated diseases 2020).
• les mastocytes.

4. Participation clef des cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV)
à la formation de la plaque fibreuse