Voie N-end rule : règle N-terminale

Elle nécessite, en règle générale, une ubiquitination.

Vue d'ensemble et définitions

Le signal de dégradation N-terminal est appelé N-degron (The mammalian N-end rule pathway: new insights into its components and physiological roles 2007). Le principal déterminant d'un N-degron est un résidu soit modifié, soit non modifié.

Un pro-N-degron (précurseur d'un N-degron) est une séquence spécifique ou une conformation d'une chaîne de polypeptide qui peut être clivé ou modifié pour produire un résidu N-terminal déstabilisant. Pour cela, les résidus sont classés en :

• Nd^p pour primaires : résidu N-terminal déstabilisant ou résidu N-terminal non modifié directement reconnu par une N-recognine ;
• Nd^s pour secondaires : résidu dont la déstabilisation nécessite une modification préliminaire comme l'arginylation N-terminale par exemple (Posttranslational arginylation as a global biological regulator 2011 et Protein arginylation, a global biological regulator that targets actin cytoskeleton and the muscle 2014). Dans cette optique, l'ubiquitine peut être considérée comme un N-degron secondaire (Discovery of Cellular Regulation by Protein Degradation 2008) ;
• Nd^t pour tertiaires : résidu dont la déstabilisation nécessite deux modifications préliminaires.

Les N-recognines (N-recognin) sont des protéines qui reconnaissent les N-degrons.

Branches de la règle du N-terminal

Chez les Eucaryotes, la voie de la règle N-terminale se compose de deux branches.

Ac/règle N-terminale (Ac/N-end rule)

L'Ac/règle N-terminale (Ac/N-end rule), présente aussi chez les Procaryotes, cible les protéines contenant les résidus Nα-terminaux acétylés, qui sont des ^Ac N-degrons, comme :

• la méthionine (M),

• 

  de petits résidus non chargés comme l'alanine (A), la Valine (V), la sérine (S), la thréonine (T) ou la cystéine (C).

Ces derniers résidus deviennent N-terminaux après l'enlèvement co-traductionnel de la Met par les Met-aminopeptidases (N-Terminal Acetylation of Cellular Proteins Creates Specific Degradation Signals 2010 et The N-End Rule Pathway 2012).

• Ils peuvent alors être Nt-acétylés par des Nt-acétylases. Ce sont donc des Nd^s (secondaires) car ils doivent être acétylés pour être reconnus par la E3 ubiquitine ligases.
• Il semble que cette Nt-acétylation soit irréversible, contrairement aux autres acétylations internes dans lesquelles des déacétylases peuvent inverser le processus.

Certains résidus sont rarement Nt-acétylés comme la glycine (G) ou la proline (P).

• Ces protéines Nt-acétylés sont ciblées pour la dégradation par le protéasome 26S par ubiquitination par la E3 ubiquitine ligase DOA10 qui fait partie des ERAD (The yeast ERAD-C ubiquitin ligase Doa10 recognizes an intramembrane degron 2015).

Arg/règle N-terminale (Arg/N-end rule)

L'Arg/règle N-terminale (Arg/N-end rule) implique la reconnaissance par les N-recognines E3 ubiquitine ligases (Posttranslational Arginylation as a Global Biological Regulator 2011 et The Substrate Recognition Domains of the N-end Rule Pathway 2009).

• 

  l'arginylation N-terminale des substrats protéiques (acide aspartique, acide glutamique et cystéine oxydé) ;
• résidus non-modifiés qui sont des Nd^p (primaires) comme les précédents,
  • basiques dit de type 1 (arginine, lysine, histidine),
  • hydrophobes volumineux dit de type 2, non modifiés (leucine, isoleucine, phénylalanine, tryptophane et tyrosine).

Asp, Glu et Cys doivent d'abord être arginylés par la R-transférase (Arg-tRNA-protein transferase) comme ATE1 ou ATEL1 (The N-End Rule Pathway 2012) : ce sont donc des Nd^s (secondaires).

Asn et Gln doivent d'abord être convertis par une Nt-aminidase en Asp et Glu, et la cystine oxydée en présence de NO et d'oxygène, avant d'être arginylés comme précédemment: ce sont donc des Nd^t (tertiaires).

Remarque : Chez les bactéries, la Leu/règle N-terminale implique la Nt-leucylation des substrats protéiques par des L-transférases spécifiques et aussi le ciblage des gros résidus N-terminaux hydrophobes par la ClpS N-recognine, protéine adaptatrice qui fournit les substrats bactériens à la protéase ClpAP dépendante de l'ATP (The ClpS-like N-domain is essential for the functioning of Ubr11, an N-recognin in Schizosaccharomyces pombe 2014). Cette règle N-terminale n'implique pas l'ubiquitination chez les Procaryotes.

Reconnaissance des N-degrons

Les N-degrons sont reconnus :

• dans l'Ac/règle N-terminale (Ac/N-end rule) par la DOA10 E3 ubiquitine ligase,
• dans l'Arg/règle N-terminale (Arg/N-end rule) par les UBR 1/2/4/5 qui contiennent des UBR-box pour les N-degrons de type 1 et les N-domaines pour les N-degrons de type 2.