Lipides
Lipides complexes : sphingolipides
Céramides

Sphingolipides (à squelette de base sphingoïde)
Simples	Complexes
	+ Phosphocholine ou phosphoéthanolamine	+ Ose(s)
Céramides	Sphingophospholipides ou sphingomyélines (forment les phospholipides avec les glycérophospholipides)	Glyco -sphingolipides ou sphingoglycolipides
		Cérébrosides Gangliosides Globosides

Structure des céramides

1. Les céramides sont des dérivés N-acylés, i.e. $\ce{R-C(=O)-N-}$) :

• groupe amine ($\ce{-NH2}$) de la sphingosine,
• groupe carboxylique ($\ce{-C(=O)OH}$ de l'acide gras.

2. Les acides gras ont un nombre pair de carbone, i.e. généralement entre 16 et 24,

• Bien que souvent saturés, ils peuvent être insaturés de manière variable.
• Certains peuvent être α-hydroxylés.

Synthèse des céramides

La production de céramides est complexe et implique au moins trois voies.

Synthèse de novo

La biosynthèse de novo a lieu dans le réticulum endoplasmique (RE) avec le palmitoyl-CoA et la sérine comme précurseurs du composant de base à longue chaîne pour former la sphinganine ( début de la synthèse des sphingolipides).

1. La sphinganine et un acylCoA forme un dihydrocéramide, par au moins 6 céramide synthases (CerS) ou sphingosine N-acyltransférase, i.e. EC 2.3.1.24.

• La céramide synthase 2 (CerS2), dans le système nerveux central, est la plus abondante et est spécifique des acides gras à très longue chaîne (C20 à C26).
• CerS1, dans le cerveau et les muscles squelettique, s est spécifique de l'acide stéarique (18:0).
• CerS5 et CERS6 génèrent des céramides contenant de l'acide palmitique (16:0).
• CerS3 est responsable des céramides inhabituels de la peau et des testicules.
• CerS4 synthétise des céramides contenant des acides gras C18-22.

2. Puis, la formation de la double liaison en position 4 de la base sphingoïde est catalysée par la dihydrocéramide désaturase (DES), i.e. EC 1.14.19.17.

Autres voies

On trouve d'autres voies alternatives pour la production des céramides (cycle des sphingolipides).

1. Les sphingomyélinases (SMases) peuvent régénérer des céramides à partir des sphingomyélines et vice versa, dans la membrane plasmique, l'appareil de Golgi et les mitochondries.

2. Les glycosphingolipides (SM) ou sphingophospholipides peuvent être hydrolysés dans les lysosomes pour récupérer les céramides (ou leurs composants) dans un processus de recyclage.

Catabolisme des céramides

Les céramidases (CDases), i.e. EC 3.5.1.23, hydrolysent les céramides pour produire les bases sphingoïdes, i.e. essentiellement sphingosine, dont c'est la seule voie pour sa forme non estérifiée, et des acides gras libres.

1. Les CDases, 7 chez l'homme, sont classées en fonction de leur ph optimal.

• 

  La céramidase acide (ASAH1) lysosomale est engagée dans la survie cellulaire et est associé à la maladie de Farber.
• Les céramidases neutres, i.e. ASAH2, ASAH2B et ASAH2C, dans la membrane plasmique et l'appareil de Golgi protègent contre les cytokines.
• Les céramidases alcaline, i.e. ACER1, ACER2, et ACER3, dans le réticulum endoplasmique (RE) et l'appareil de Golgi , sont des médaiteurs de la différenciation et la prolifération cellulaire.

2. Les bases sphingoïdes libérées par l'action de la céramidase acide lysosomale peuvent sortir des lysosomes et être réutilisées pour la biosynthèse des céramides grâce à l'action d'une céramide synthase.

a. Les bases sphingoïdes libérées de cette manière ont leurs propres fonctions biologiques, comme la sphingosine et la sphingosine-1-phosphate.

b. La régulation de l'action de la céramidase est au cœur d'innombrables processus biologiques.

Rôles des céramides

sur certrains processus

1. Les céramides ont un rôle important dans de nombreux phénomènes.

a. Dans les membranes, ils forment des microdomaines riches en cholestérol.

Ils permettent la formation des vésicules intraluminales (ILV) des endosomes ou corps multivésiculaires (MVE/MVB), des exosomes et autres vésicules extracellulaires ou EV ( céramides et vésicules).

b. Dans la signalisation cellulaire, ils activent les kinases et les phosphatases pour :

• l'apoptose ( céramides et apoptose),
• la différenciation cellulaire,
• la prolifération cellulaire et les cancers.

c. Dans la peau, ils composent la majorité des lipides de la couche cornée épidermique ( céramides et couche cornée).

2. Les céramides sont impliqués :

• Dans les maladies cardiométaboliques (Role of Ceramides in the Molecular Pathogenesis and Potential Therapeutic Strategies of Cardiometabolic Diseases: What we Know so Far 2022),
• dans les fonctions cérébrales (Ceramide function in the brain: when a slight tilt is enough 2012).

sur la synthèse des sphingolipides complexes

Les céramides sont les éléments de base de la synthèse :

• les sphingomyélines (SM) ou sphingophospholipides ou par l'ajout d'une molécule de phosphocholine ou de phosphoéthanolamine,
• les glycosphingolipides par l'ajout d'un ose ou d'un dérivé d'ose.

1. Les céramides sont synthétisés sur le feuillet cytoplasmique du réticulum endoplasmique (RE).

2. La synthèse des sphingolipides complexes est effectué dans l'appareil de Golgi.

Le céramide y est acheminé par CERT (CERamide Transfer protein), une protéine de transport non vésiculaire.

3. Les céramides étant neutres, ils peuvent passer d'un feuillet à l'autre :

• pour la synthèse de la sphingomyéline qui se produit du côté luminal de l'appareil de Golgi,
• pour la synthèse du glycosylcéramide, i.e. cérébroside.

Pour ce dernier, les céramides sont transportés par un mécanisme de transport séparé qui ne nécessite pas d'ATP,.

Remarque : par contre, dans les cellules de mammifères, la plupart des glycérolipides complexes sont synthétisés uniquement dans le réticulum endoplasmique (RE) avant leur transport vers leurs emplacements subcellulaires finaux.

Aparté sur le
céramide-1-phosphate

1. Le céramide-1-phosphate est présent dans les tissus animaux à un niveau comparable à celui de la sphingosine-1-phosphate (0,5-1 μM dans le sang périphérique), et il est présumé être situé au niveau du feuillet cytosolique des membranes cellulaires (Ceramide-1-Phosphate de LipidWeb).

Il est formé à partir de céramide par l'action d'une céramide kinase spécifique (CERK), i.e. EC 2.7.1.38, apparentée, mais distincte des sphingosine kinases qui synthétisent la sphingosine-1-phosphate.

2. Le céramide-1-phosphate, contrairement à la sphingosine-1-phosphate, n'est pas sécrétée, mais peut interagir avec des sites au niveau du membrane plasmique des autres cellules.

Cer1P et les céramides sont antagonistes, comme du reste la sphingosine et la sphingosine-1-P dans le cadre d'un processus que l'on surnomme rhéostat sphingolipidique.

• La production de céramide-1-phosphate renforce la survie et la prolifération des cellules, vraisemblablement en bloquant l'activité de la sphingomyélinase acide, i.e. provoquant une diminution de la production de céramide.
• Le céramide-1-phosphate participe à la modification de la structure du radeau lipidique, contribuant à la formation de phagosomes dans les leucocytes polynucléaires et bien d'autres processus.

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