Transport des lipoprotéines
Des tissus périphériques au foie
Voie RCT (transport inverse du cholestérol)
Étape finale : excrétion du cholestérol

1. Les voies d'excrétion hépatobiliaire, environ 65%, éliminent le cholestérol par deux processus :

• l'excrétion du cholestérol libre (FC) par ABCG5/8,
• l'excrétion sous formes d'acides biliaires.

2. L'excrétion transintestinale de cholestérol (TICE), environ 35%, permet son élimination par les entérocytes de l'intestin grêle proximal.

Remarque : 80 % du cholestérol intestinal est réabsorbé dans la lumière intestinale par NPC1L1 (Protéine Niemann-Pick C1-like 1).

Excrétion hépatobiliaire du cholestérol

Classiquement, le cholestérol est excrété par la voie dépendante des particules HDL (lipoprotéines de haute densité), qui transportent le cholestérol des tissus périphériques vers le foie (voie d'apport, endogène ou centrifuge).

Excrétion du cholestérol libre par le foie

Le cholestérol libre (FC) est excrété dans les voie hépatobiliaires par les transporteurs ABCG5/8.

1. Les transporteurs ABCG, transporteurs de la famille G, sont des transporteurs ABC, transporteurs à cassettes liant l'ATP (ATP Binding Cassette en anglais), i.e. pompes (encore appelées transporteurs primaires) qui utilisent l'énergie de l'hydrolyse de l'ATP pour faire traverser la membrane plasmique à la molécule.

ABCG5 et ABCG8 forment un hétérodimère pour médier l'excrétion du cholestérol libre dans la bile, mais aussi dans la lumière intestinale.

2. ABCG5 et ABCG8, comme ABCA1 et ABCG1 sont régulés transcriptionnellement par LXR (Liver X receptors).

Excrétion du cholestérol
sous forme d'acides biliaires

Le cholestérol peut aussi être excrété sous forme d'acide biliaires primaires et secondaires déconjugués ( cycle entérohépatique des acides biliaires).

L’acide lithocholique (LCA) qui est sulfoconjugué en sulfolithocholate par la PAPS (3′-Phosphoadenosine-5′-phosphosulfate), dans l'iléon n'est ni déconjugué ni réabsorbé, mais obligatoirement excrété.

Remarque : normalement, environ 95 % des acides biliaires sécrétés sont réabsorbés dans la lumière intestinale par ASBT (Apical Sodium-dependent Bile acid Transporter).

Excrétion du cholestérol libre par les entérocytes

Le cholestérol libre peut être aussi directement excrété par les entérocytes de l'intestin grêle proximal, par un processus appelé TICE ou excrétion transintestinale de cholestérol (The TICE Pathway: Mechanisms and Lipid-Lowering Therapies 2019).

• La TICE est responsable d'environ 25% de l'excrétion fécale totale de cholestérol et joue un rôle important dans l'efflux de cholestérol.

1. Bien que les mécanismes moléculaires du TICE restent largement insaisissables, il est évident que quatre étapes ultérieures sont impliquées :

• 

  l'absorption du cholestérol par la membrane basolatérale de l'entérocyte,
• la translocation du cholestérol du côté basolatéral au côté apical de l'entérocyte,
• l'excrétion sur la membrane apicale dans la lumière intestinale par ABCG5/8,
• la réabsorption partielle du cholestérol sécrété par NPC1L1 suivie d'une translocation.

2. Le cholestérol est absorbé du côté basolatéral de l'entérocyte.

• Les rôles de livraison ou de transport du cholestérol des VLDL (lipoprotéines de très basse densité) ou des LDL (lipoprotéines de basse densité) dans les TICE ne sont pas complètement clairs, bien qu'il semble qu'elles soient une source de cholestérol.
• Les LDLR pourraient être impliquées dans ce processus car les statines et les inhibiteurs de PCSK9 stimulent la TICE chez la souris et ex vivo (Transintestinal Cholesterol Excretion Is an Active Metabolic Process Modulated by PCSK9 and Statin Involving ABCB1 2013).

3. La translocation du cholestérol entre les membranes basolatérale et apicale de l'entérocyte sont obscures.

a. Si le transport suit la voie des récepteurs via les endosomes/lysosomes, le cholestérol devrait être libéré via l'action coordonnée les protéines Niemann-Pick NPC1 et NPC2 ( sortie des lysosomes du cholestérol)

Cependant, le mécanisme et le transport intracellulaire par des vésicules ou des protéines ne sont pas encore complètement élucidés.

b. Les protéines de transfert des lipides (LTP) pourraient jouer un rôle dans ces processus, car elles ont la capacité de lier les lipides par un pli hydrophobe pour assurer leur transport (Advances on the Transfer of Lipids by Lipid Transfer Proteins 2017).

Parmi les LTP, les transporteurs de stérols probables sont (Lipid transfer proteins rectify inter-organelle flux and accurately deliver lipids at membrane contact sites 2018) :

• 

  GRAMD1,
• OSBP (OxySterol-Binding Protein (OSBP),
• ORP1L (OSBP-Related Protein 1 Long form),
• StAR (steroidogenic Acute Regulatory),
• STARD3 (protein (StAR-related lipid transfer (START) domain containing 3),
• TEX2 ( (Testis EXpressed protein 2).

3. Du côté apical, le cholestérol est transporté dans la lumière intestinale par semble-t-il, plusieurs mécanismes.

a. Le mécanisme principal est sans nul doute le transport par ABCGG5/88.

La TICE est fortement diminuée chez des souris déficientes en ABCG5 ou ABCG8 (Activation of the Liver X Receptor Stimulates Trans-intestinal Excretion of Plasma Cholesterol 2009).

b. Toutefois, d'autres transporteurs, dont le rôle est controversé, pourraient être envisagés, en particulier ABCB1a/b, appelé aussi MDR1 ou glycoprotéine P (Transintestinal Cholesterol Excretion Is an Active Metabolic Process Modulated by PCSK9 and Statin Involving ABCB1 2013).

4. Une quantité substantielle de cholestérol sécrété est probablement réabsorbée par NPC1L1 (Protéine Niemann-Pick C1-like 1).

L'inhibition de NPC1L1 augmente l'efficacité de TICE pour l'élimination du cholestérol via les fèces.

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