Neurohormones hypothalamiques
GnRH : régulation de la sécrétion par des facteurs internes

Citation

« Il y a des circonstances de la vie où l'homme ressemble effectivement à un ordinateur : tout lisse à l'extérieur, mais clignotant des neurones avec frénésie. »

Daniel Pennac

Documentation web

Sommaire


La GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone ou gonadolibérine) est une hormone hypothalamique peptidique stimulant la synthèse et la sécrétion de la LH et de la FSH et par l’adénohypophyse.

Structure de la GnRH
Structure de la GnRH

La sécrétion de la GnRH est modulée par de nombreux stimuli externes et internes. β

Régulations de la sécrétion
de GnRH par des stimuli internes

Puberté


La puberté est provoquée par l'augmentation de la fréquence et de l'intensité des pulses de GnRH (puberté et pulses de GnRH)


Les pulses de GnRH sont présents pendant la période foetale et subissent, pendant l'enfance, une inhibition du système nerveux central jusqu'à la puberté, vraisemblablement par le GABA.

Le mécanisme est mal connu et il semble que le glutamate, à cette période, augmente son activité pour déclencher les pulses de GnRH.

Le système kisspeptine/GPR54 est impliqué dans ce processus car l'altération du récepteur GPR54 maintient les individus à un stade prépubertaire.

Stéroïdes circulants

Les stimuli internes, les plus importants dans des conditions " normales ", sont essentiellement le taux des stéroïdes circulants.

Chez la femelle

Variations de la concentration de LH et FSH en fonction des pulses de GnRH
Variations de la concentration de LH et de FSH
en fonction des pulses de GnRH
(© vetopsy.fr)

Chez la femelle (dans le cas décrit chez la femme), la fréquence et l'amplitude des pulses de GnRH varient au cours des cycles ovariens.

  • Au début de la phase folliculaire, lorsque le taux d'oestrogènes est bas, les pulses de GnRH ont lieu toutes les 2-3 heures environ.
  • Au cours de la phase folliculaire et la phase ovulatoire, lorsque le taux des oestrogènes est élevé, cette fréquence passe à un pulse toutes les heures.
  • Au cous de la phase lutéale, lorsque le taux de progestérone est élevé, la fréquence diminue à un pulse toutes les 4 heures.

Chez le mâle


La testostérone inhibe la sécrétion hypothalamique de GnRH et la sécrétion hypophysaire de LH. Ainsi la testostéronémie est maintenue constante : c'est un exemple d'homéostasie.

Chez le mâle, les pulses de GnRH sont constants et ont lieu toutes les 60 à 90 minutes.

La taux de testostérone dans le sang est détecté en permanence par le complexe hypothalamo-hypophysaire par la concentration en oestrogènes (aromatisation des androgènes au niveau cérébral).

  • Lorsque le taux est bas, la sécrétion de la GnRH augmente.
  • Lorsque le taux est élevé, elle diminue.

Kisspectines et régulation


Les neurones sécréteurs de GnRH n'expriment pas le récepteur aux oestrogènes (ERα). Il faut donc que le rétro-contrôle passe par des interneurones sensibles aux stéroïdes.

Rétroactions des stéroïdes sexuels sur les neurones à GnRH
Rétroactions des stéroïdes sexuels sur les neurones à GnRH via les kisspeptines
(© vetopsy.fr)

La découverte récente du rôle essentiel du système kisspeptine/GPR54 (cf documentation web) dans la régulation de l’axe gonadotrope a révolutionné le domaine de la biologie de la reproduction.

Les kisspeptines (KP) ont d'abord été découvertes en 1996 : le gène KiSS-1 produit une protéine qui supprime les métastases des mélanomes (KP54 : 54 aa). Puis, on a trouvé une KP14, 13 et 10, sécrétées par le placenta. Ces kisspeptines sont les ligands d'un récepteur couplé à une protéine G (GPR54) s'exprimant à la surface des neurones à GnRH dans l’aire préoptique et le noyau arqué.

  • Les mutations du récepteur GPR54 (PR54 contient 396 acides aminés - homologie de 45% avec les domaines transmembranaires des récepteurs de la galanine) ou les souris KO pour ce gène provoquent des anomalies dans le système reproducteur.
  • Les humains et les souris ne deviennent pas pubères, souffrent d'un hypogonadisme (concentrations d'oestrogènes, de testostérone, de FSH et de LH basses), sont pourvues de gonades de petite taille et sont stériles. Par contre, le taux de GnRH cérébral est normal : c'est donc sa libération qui est perturbée, et non sa synthèse.
  • L'administration de kisspeptine, quelque soit la voie, provoque une libération massive de GnRH qui stimule les gonatrophines (FSH et LH), quelle que soit l'espèce. La kisspeptine est le plus puissant stimulateur de la GnRH.

Or, les neurones à kisspeptine expriment fortement le récepteur ERα.


Les neurones à kisspeptine du noyau arqué interviennent dans les rétrocontrôles négatifs des stéroïdes sexuels.

Le dimorphisme sexuel cérébral est patent pour les neurones à kisspeptines :

  • Le noyau arqué et le noyau antéroventral périventriculaire contiennent autant de neurones à kisspeptines chez la femelle, alors que chez le mâle, c'est le noyau périventriculaire en contient peu.
  • Les oestrogènes, sécrétés en quantité très élevées par le follicule dominant, provoque un rétrocontrôle positif qui libère une dose massive de GnRH, induisant le pic de LH et l'ovulation. Or, des expériences ont montré que c'est le noyau périventriculaire qui est responsable du rétrocontrôle positif des oestrogènes pour le pic de LH. Ce pic préovulatoire de GnRH est bloqué par une injection d’un anticorps dirigé contre la kisspeptine.
Régulation de la sécrétion de GnRH par les tanycytes
Régulation de la sécrétion de GnRH par les tanycytes
(© vetopsy.fr d'après Prévot)


Les neurones à kisspeptine du noyau périventriculaire interviennent dans les rétrocontrôles positifs des stéroïdes sexuels.


Autres facteurs

La sécrétion de GnRH est modulée par de nombreux neuropeptides. Toutefois, les cellules hypothalamiques expriment peu de récepteurs neuropeptidiques à leur surface !

D'autres voies de régulation ont été explorées :

  • Les terminaisons nerveuses à GnRH ne sont pas simplement des synapses neuro-hémales comme la plupart des autres neurohormones, mais englobées dans des tanycytes (cellules épendymaires de l'éminence médiane - rôle des tanycytes dans l'éminence médiale -). Ces cellules gliales contrôleraient la libération de GnRH tout, en modulant l'accès des terminaisons nerveuses aux capillaires via de nombreuses substances (interactions avec les cellules gliales).
  • De plus, les tanycytes peuvent changer de forme selon l'état hormonal et peuvent séparer les terminaisons axonales des capillaires du système porte : les terminaisons nerveuses étaient observées au contact des capillaires ou en étaient séparés par des prolongements gliaux selon l'état stéroïdien des animaux. Des jonctions neuro-hémales ne sont visibles que le jour du prooestrus au moment où l'on observe le pic de GnRH dans le sang porte (tanycytes et sécrétions de GnRh).
  • Régulations neuroendocrines de la sécrétion de GnRH
    Régulations neuroendocrines de la sécrétion de GnRH
    (© vetopsy.fr)
    Le monoxyde d'azote (NO), d'origine endothéliale, modifie le cytosquelette d'actine des tanycytes et favorise l'accès des terminaisons nerveuses aux capillaires le jour du prooestrus (taux de GnRH maximal).

De nombreux autres facteurs (en particulier des neurotransmetteurs) modulent la sécrétion de GNRH :

  • freinateurs comme le GABA, certains opioïdes endogènes, la dopamine, les prostaglandines ;
  • excitateurs comme le glutamate, la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, mais également, les facteurs de croissances (TGF, EGF), l'AMP cyclique ;
  • variables comme le neuropeptide Y suivant le taux d'oestradiol…

Lors de la lactation par exemple, la fréquence des tétées, qui déclenchent une sécrétion de β-endorphines dans le système nerveux central, réduit les pulses de GnRH.


C'est pourquoi aussi que, de nombreux états pathologiques, qu'ils soient somatiques ou comportementaux (ainsi que la chimiothérapie les combattant), provoquent une baisse de l'activité hormonale gonadique.

  • le stress qui, par sa stimulation de la synthèse des corticoïdes, inhibe les sécrétions hypothalamiques,
  • les phénomènes immunologiques (infections…).

Régulation de la sécrétion de GnRH par des facteurs externes

EndocrinologieAxe hypothalamo-hypophysaireHormones hypothalamiques
GnRHHormones antéhypophysaires Hormones posthypophysaires
Hormones à visée reproductiveHormones gonadiquesStéroïdes sexuels
Hormones placentaires et utérinesGonadotropines chiorioniquesRelaxine

Bibliographie
  • Johnson M. H., Everritt B. J. - Reproduction - De Boeck Université, Saint-Laurent, 298 p., 2002
  • Thibault Ch., Levasseur M.C. - La reproduction chez les mammifères et l'Homme - Ellipse Editions Marketing S.A., Paris, 928 p., 2001
  • Vaissaire J.-P. - Sexualité et reproduction des mammifères domestiques et de laboratoire - Maloine S.A. Editeur, Paris, 457 p., 1977 -
  • Wildt L., Hausler A., Marshall G., Hutchison J.S., Plant T.M., Belchetz P.E., et al. - Frequency and amplitude of gonadotropin-releasing hormone stimulation and gonadotropin secretion in the Rhesus monkey - Endocrinology, 109, p.: 376-385, 1981
  • Knobil E. - Patterns of hypophysiotropic signals and gonadotropin secretion in the Rhesus monkey - Biol. Reprod., 24, p.: 44-49, 1981
    [22] Wildt L., Hausler A., Marshall G., Hutchison J.S., Plant T.M., Belchetz P.E., et al. Frequency and amplitude of gonadotropin-releasing hormone stimulation and gonadotropin secretion in the Rhesus monkey Endocrinology 1981 ; 109 : 376-385
  • Baird D. - Rôle des gonadotrophines du follicule préantral au préovulatoire - Journal de Gynécologie Obstétrique et Biologie de la Reproduction, Vol 35, N° 5-C2, p.: 24-29, 2006
  • Coussieu C. - Hormone lutéinisante (LH) - EMC, Biologie clinique, 90-10-0550
  • Taiturier C. - Mécanismes neuroendocriniens de la maturation pubertaire - Gynécologie Obstétrique & Fertilité, Volume 30, numéro 10, p.: 809-813, 2002
  • Battaglia D. F. & all - Endocrine Alterations That Underlie Endotoxin-Induced Disruption of the Follicular Phase in Ewes - Biology of Reproduction, vol. 62, n° 1, p.: 45-53, 2000