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Domaines protéiques d'interaction membranaire
Domaines BAR : structure

Sommaire
définition

Les membres de la superfamille des protéines à domaine BAR se lient aux différentes membranes pour détecter leur courbure ou pour les incurver.

BAR vient de Bin/Amphiphysin/Rvs : Bridging Interactor et Amphiphysine chez les métazoaires, Reduced viability upon starvation Rvs161 and Rvs167 chez les levures (The BAR Domain Superfamily  : Membrane-Molding Macromolecules 2009).

Ces molécules, en forme en " banane " (banana-shape) lors de dimérisation, sont hautement conservées par l'évolution.

Rôles des protéines BAR
Rôles des protéines BAR
(Figure : vetopsy.fr avec l'aimable autorisation de P. Basserau)

Courbure membranaire

bien

Les courbures membranaires et leurs mécanismes sont étudiés dans des chapitres spéciaux.

Le signe de la courbure membranaire est tout à fait arbitraire : il se réfère à un observateur qui serait placé dans le cytoplasme.

  • Courbures membranaires
    Courbures membranaires
    (Figure : vetopsy.fr d'après Mim)
    Les membranes planes n'ont pas de courbure (courbure 0).
  • Les invaginations, qui pénètrent dans le cytosol, possèdent une courbure positive.
  • Les saillies hors du cytosol ont une courbure négative.

Remarque : pour un tubule, formé et contraint par des protéines, la courbure est positive le long de la face latérale du cylindre et nulle le long de l'axe tubulaire.

Les différents domaines BAR

Vue d'ensemble

Les domaines BAR forment généralement des homodimères en forme de banane ou de croissant, où chaque protomère est constitué d'une structure enroulée antiparallèle à trois hélices.

  • En raison de sa forme incurvée, le domaine BAR est capable de détecter la courbure de la membrane, i.e. de se lier préférentiellement aux membranes incurvées, i.e.
  • Ainsi, la forme concave du dimère à domaine BAR est chargée positivement et interagit avec la monocouche cytoplasmique chargée négativement des biomembranes.
bien

La plupart des protéines à domaine BAR contiennent également des domaines auxiliaires impliqués dans les interactions avec d'autres protéines ou avec des membranes (loupe cf. plus bas).

1. Les domaines BAR peuvent être subdivisés en plusieurs classes selon la courbure qu'ils donnent à la membrane (Mechanisms of membrane deformation by lipid-binding domains 2009).

  • Les facteurs de cette homodimérisation sont largement inconnus, mais permettent la régulation de ces protéines.
  • En effet, cette dimérisation est essentielle pour courber la surface membranaire.
Insertion de l'hélice amphipathique et échafaudage des protéines BAR
Insertion de l'hélice amphipathique et échafaudage des protéines BAR
(Figure : vetopsy.fr d'après Boucrot et coll)

2. Les domaine BAR peuvent employer  :

étonné

Ces deux mécanismes apparaissent contradictoires (loupescission (vésicules) versus échafaudage (tubules)).

Modules BAR classiques

Les domaines BAR classiques ont une affinité pour les membranes fortement courbées positivement et sont contenus dans plusieurs protéines.

étonné

Les N-BAR sont le plus souvent inclus dans les modules BAR classiques, en opposition avec les F-BAR et les I-BAR.

1. Les arfaptines se lient à la petite GTPase Arf1 pour former un dimère allongé en forme de croissant de bobines enroulées à trois hélices impliqué dans le bourgeonnement des vésicules au niveau du réseau trans-Golgi (TGN) et des granules sécrétoires immatures (The BAR Domain Protein Arfaptin-1 Controls Secretory Granule Biogenesis at the trans-Golgi Network 2012 et Arfaptine-1 et biogenèse des granules de sécrétion 2013).

Modèle régulé par l’arfaptine de la scission des granules sécrétoires
Modèle régulé par l’arfaptine de la scission des granules sécrétoires
(Figure : vetopsy.fr d'après Gehart et coll)

2. ICA69 (Islet Cell Autoantigen 1) est considéré comme un auto-antigène dans le diabète sucré insulino-dépendant et le syndrome de Sjogren primaire.

3. PICK1 (Protein Interacting with C Kinase - 1) contient une hélice amphipathique (AH) interne.

4. DNMBP (DYNamine Binding Protein ou Tuba).

Modules N-BAR

bien

Les modules N-BAR préfèrent des membranes avec une courbure positive encore plus forte que les BAR classiques.

1. Les domaines N-BAR possèdent une hélice amphipathique N-terminale qui précède le domaine BAR qui s'enfonce peu profondément dans les membranes.

  • Cette hélice, comme l'hélice α0 du domaine ENTH de l'epsine, s'insère entre les couches de la membrane plasmique pour l'incurver.
  • Modules BAR
    Différents modules (dimères) BAR
    (Figure : vetopsy.fr d'après endocytosis.org)
    Si on retire les résidus 1 à 26 de la partie N-terminale, cette hélice ne se forme plus. Le module BAR stabilise l'incurvation.

2. L'amphiphysine, première structure du module BAR à être décryptée, est composée par (BAR Domains as Sensors of Membrane Curvature: The Amphiphysin BAR Structure 2004:

  • un domaine N-BAR qui s'homodimérise pour former un module BAR avec son hélice amphipathique,
  • un domaine central CLAP (CLathrin and AdaPtor binding domain),
  • un domaine SH3 C-terminal qui se lie avec le domaine PRD (PR ou PRD : riche en proline) de la dynamine (ProSerArgProAsnArg).

Chaque monomère est un enroulement en spirale de trois longues hélices α, formant un faisceau de six hélices autour de l'interface du dimère, en forme de banane.

  • La courbure du dimère est due d'une part au croisement des monomères, et d'autre part, aux anomalies dans les hélices 2 et 3.
  • L'interface entre les monomères est en grande partie hydrophobe.

Les amphiphysines, qui peuvent se lier avec la dynamine, la synaptojanine, la clathrine et ses adaptateurs sont impliquées dans l'endocytose clathrine-dépendante.

3. D'autres protéines appartiennet à cette famille comme :

  • l'endophiline , qui comporte aussi un domaine SH3, qui interagit avec le domaine PRD (riche en proline), par exemple de la dynamine (The structure and Function of Endophilin Proteins 2013 et Rôle de la modification des lipides dans la biogenèse de vésicules et la fission 2002).
  • Bin1 (Bridging integrator 1), acteur clé dans le contrôle de la courbure, de la mise en forme et du remodelage de la membrane plasmique et requis dans les cellules musculaires pour la formation des tubules en T.
  • Quelques protéines à domaine BAR classique et N-BAR
    Quelques protéines à domaine BAR classique et N-BAR
    (Figure : vetopsy.fr)
    Bin2 (Bridging integrator 2), favorise la motilité et la migration cellulaires, probablement via son interaction avec la membrane cellulaire et avec les protéines du podosome qui interviennent dans l'interaction avec le cytosquelette.
  • la nadrine (Rho GTPase activating protein 17), GTPase neuronale impliquée dans l'exocytose et dans le maintien de la jonction serrée en régulant l'activité de CDC42, jouant ainsi un rôle central dans la polarité apicale des cellules épithéliales.

Modules F-BAR

Les modules F-Bar (FCH-BAR, Fes/CIP4 Homology-BAR ou EFC/F-BAR pour FCH Extended Homology) reconnaissent différentes courbures positives, mais moins profondes que les modules précédents (F-BAR domain proteins 2010).

bien

Les modules les plus fréquents : 6 sous-familles et 36 protéines chez l'homme (F-BAR domains: multifunctional regulators of membrane curvature 2008).

1. Le domaine F-BAR est formé par un domaine FCH (Characterization of the EFC/F-BAR domain protein, FCHO2 2011), trouvé très souvent sur le domaine N-terminal des protéines, suivi par un domaine coiled-coil (superhélice).

2. Le domaine F-Bar est retrouvé dans le trouve dans :

bien

Les syndapines/PACSINes sont étudiées dans un chapitre spécial.

Modules I-BAR

Quelques protéines à domaine F-BAR et I-BAR
Quelques protéines à domaine F-BAR et I-BAR
(Figure : vetopsy.fr)

Les modules I-BAR (Inverse-BAR ou IMD - IRSp53-MIM homology Domain), interagissent avec des membrane à courbure négative peu profonde.

Domaines auxiliaires

Des domaines supplémentaires peuvent être trouvés adjacents au domaine BAR quel qu'il soit dans de nombreuses protéines (BAR domain proteins—a linkage between cellular membranes, signaling pathways, and the actin cytoskeleton 2018).

Vue d'ensemble

1. Le domaine SH3 est le plus répandu dans les protéines BAR , i.e. il se lie avec les domaines PRD, i.e. riche en proline (P) de :

  • d'un grand nombre de protéines intervenant dans l'assemblage de l'actine,
  • de la dynamine, i.e. protéine de scission majeure des vésicules.

2. Le domaine PH et le domaine PX confèrent une spécificité de liaison à différents phosphoinositides membranaires.

Le domaine PH (Pleckstrin Homology) définit les modules PH-BAR qu'on trouve dans :

Le domaine PX est caractéristique des domaine PX-BAR (PhoX-BAR) comme dans les nexines, en particulier SNX1, 2, 5, 6 qui se retrouvent dans le rétromère canonique et SNX9.

3. Les domaines de liaison aux petites GTPases se retrouvent dans de nombreuses protéines BAR.

Des domaines RhoGAP, i.e. activateurs des petites GTPases Rho, sont présents dans  ( BAR domain proteins regulate Rho GTPase signaling 2014) :

  • les N-BAR nadrine et oligophrénine et les protéines du
  • les F-BAR srGAP1-4, et HMHA1.

Un domaine RhoGEF est présent dans DNMBP (Tuba).

Des domaines ArfGAP, i.e. activateurs des petites GTPases Arf, est retrouvé dans présents dans  la centaurine et ASAP1.

bien

Tous ces domaines indiquent un lien très étroit entre les protéines BAR, les petites GTPases connues en tant que régulateurs du cytosquelette d'actine.

Illustration : IRSp53

Nous prendrons un exemple parmi tant d'autres.

1. (Insulin Receptor Substrate) comporte plusieurs domaines (Mechanism of IRSp53 inhibition and combinatorial activation by Cdc42 and downstream effectors 2014).

a. Le domaine N-terminal I-BAR, de 250 acides aminés environ, peut se lier à la petite GTPase Rac.

b. Le domaine CRIB (Cdc42 and Rac Interactive Binding) est non-conventionnel.

Ce domaine se lie à Cdc42 pour le déplier et exposer le domaine SH3

c. Le domaine SH3 interagit avec un grand nombre de protéines intervenant dans l'assemblage de l'actine telles que les Ena/VASP, mais aussi mDia (formine), WASP et Eps8 (EPS8, an Adaptor Protein Acts as an Oncoprotein in Human Cancer 2013).

d. L'extrémité C-terminale variable conduit à plusieurs isoformes avec un domaine WW.

2. IRSp53 est essentiel à la formation des protrusions :

Rôles et régulation