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Voies métaboliques
Pyruvate et maladies neurodégénératives

Sommaire

Le pyruvate, $\ce{CH3COCOO-}$, est une molécule située au carrefour de plusieurs voies métaboliques dont la perturbation joue un rôle essentiel dans de nombreuses affections :

  • Formation du pyruvate
    Pyruvate
    (Figure : vetopsy.fr)
    1. les cancers par l'effet Warburg ;
  • 2. les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer et de Parkinson ;
  • 3. l'insuffisance cardiaque ;
  • 4. les maladies chroniques évolutives comme la bronchopneumopathie chronique obstructive, l'obésité, le diabète, ou le vieillissement.
livre

La plus grande partie de ces chapitres provient de l'excellent article : Regulation of pyruvate metabolism and human disease 2014.

Énergie des réseaux neuronaux

L'apport d'énergie au cerveau dépend presque entièrement du métabolisme du glucose et donc, du pyruvate : son fonctionnement requiert 20-25% de la consommation quotidienne de glucose du corps.

Ce procesus, appelé navette lactate astrocyte-neurone (ANLS, Astrocyte–Neuron Lactate Shuttle), est essentiel à l'apport énergétique des neurones.

En outre, les astrocytes ont bien d'autres fonctions comme celles de de stocker le glycogène cérébral, de défendre les neurones contre le stress oxydatif, de maintenir les synapses neuronales fonctionnelles et de maintenir l'homéostasie de l'espace extracellulaire (loupefonctions des astrocytes).

Navette astrocyte-neurone lactate (ANLS)
Navette astrocyte-neurone lactate (ANLS)
(Figure : vetopsy.fr)
pas bien

La perturbation de toutes les fonctions des astrocytes dans les maladies neurodégénératives explique les symptômes observés (loupemaladies neurodégénératives).

Altérations du métabolisme du pyruvate 
  et maladies neurodégénératives

Syndrome de Leigh

Le syndrome de Leigh est une affection dans laquelle près de la moitié des patients sont atteints d'un déficit en pyruvate-déshydrogénase (PDH), enzyme qui convertit le pyruvate en acétyl-CoA :

$\ce{Pyruvate + CoA-SH + NAD+}$ $\ce{->}$ $\ce{NADH + H+ + CO2 + Acétyl-CoA}$

Cette maladie attaque principalement les ganglions de la base, le thalamus et le tronc cérébral (The Spectrum of Pyruvate Dehydrogenase Complex Deficiency: Clinical, Biochemical and Genetic Features in 371 Patients 2012).

Maladie d'Alzheimer

Symptômes des maladies mitochondriales
Symptômes des maladies mitochondriales
(Figure : vetopsy.fr d'après Goldstein)

La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative dans laquelle les dysfonctionnements métaboliques jouent un rôle majeur dans la pathogénie (Review: Quantifying Mitochondrial Dysfunction in Complex Diseases of Aging 2012) :

Production des ROS

La production des dérivés réactifs de l'oxygène (ROS, Reactive Oxygen Species) est considérée comme l'une des caractéristiques de la pathogénie de la maladie d'Alzheimer.

Les ROS, espèces chimiques contenant de l'oxygène, rendus chimiquement très réactifs par la présence d'électrons de valence non appariés (ils font partie des radicaux libres qui ne contiennent pas seulement de l'oxygène), sont représentés par (Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling 2012) :

Ces ROS jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire et l'homéostasie, mais leur accumulation peuvent entraîner des dommages cellulaires importants, d'où le nom de stress oxydatif.

Dans la cellule, les ROS sont produits par l'enzyme NADPH oxydase liée aux membranes et par les mitochondries (NADPH oxidases: novel therapeutic targets for neurodegenerative diseases 2012 et Mitochondrion-Derived Reactive Oxygen Species Lead to Enhanced Amyloid Beta Formation 2012).

1. Les ROS active la β-sécrétase (BACE1, Beta-site APP Cleaving Enzyme 1), qui clive l'APP (Amyloid Precursor Protein) en bêta-amyloïde (Aβ), menant ainsi à une production accrue de l'oligomère Aβ, le peptide largement accepté comme pathogène principal dans la maladie d'Alzheimer.

Maladies mitochondriales
Maladies mitochondriales
(Figure : vetopsy.fr d'après Newington et coll)

Aβ exerce ses effets neurotoxiques en augmentant la production de ROS par l'activation de la NAPDH oxydase (Amyloid beta peptide and NMDA induce ROS from NADPH oxidase and AA release from cytosolic phospholipase A2 in cortical neurons 2008).

Aβ rédut le flux mitochondrial du pyruvate par phosphorylation oxydative.

2. En outre, la peroxydation des lipides présents dans le cerveau par les ROS :

pas bien

Le résultat final de la production des ROS neuronaux est une diminution de l'activité de la pyruvate-déshydrogénase (PDH), diminuant drastiquement la production d'ATP et provoquant un dysfonctionnement neuronal essentiel à la pathogénie de la maladie d'Alzheimer.

3. Dans les astrocytes, l'ATP généré par la glycolyse aérobie est utilisée pour alimenter l'absorption du glutamate par un transporteur d'acide aminé excitateur (Activity-Dependent Regulation of Energy Metabolism by Astrocytes: An Update 2007).

  • Lorsque l'absorption du glucose est perturbée, les astrocytes manquent d'énergie pour éliminer suffisamment le glutamate de la fente synaptique.
  • Ce processus entraîne une neurotoxicité excitatrice qui provoque, entre autres, l'augmentation des ROS et un dysfonctionnement mitochondrial provoquant la mort neuronale (Astrocytes and Epilepsy 2016).

Rôles des astrocytes

Le réseau du mode par défaut (Default Mode Network ou DMN), réseau des régions du cerveau où le métabolisme glycolytique est le plus important, contient un pourcentage élevé d'astrocytes (Regional aerobic glycolysis in the human brain 2010).

  • Ces régions comprennent le cortex préfrontal bilatéral, le lobe pariétal latéral bilatéral, le cingulum/précunéum postérieur, le rectum gyrus, le gyrus temporal latéral bilatéral et les noyaux caudés bilatéraux.
  • En revanche, le cervelet et le gyrus temporal inférieur ont des niveaux significativement plus bas de glycolyse.
Réseau du mode par défaut (Default Mode Network ou DMN)
Réseau du mode par défaut (Default Mode Network ou DMN)
(Figure : vetopsy.fr d'après Andreashorn)

Ce réseau est mobilisé lorsque l'individu n'est pas engagé dans une tâche précise, comme lors de révéeries où l'esprit vagabonde : elle consomme la majorité de l'énergie cérébrale et synchronise l'ensemble des aires cérébrales qui sont prêtes à exécuter une tâche.

  • Ce réseau fut découvert par hasard par l'imagerie cérébrale sur des patients à qui l'on demandait de ne penser à rien pour avoir un référentiels lors des examens.
  • Lors d'une activité particulière, le cerveau ne mobilise que 5% d'énergie de plus que cette activité de " repos ".
Maladies mitochondriales
Maladie d'Alzheimer
(Figure : vetopsy.fr d'après Lajoie et coll pour la fig. droite)

Les altérations métaboliques dans le DMN sont suffisamment significatives pour être détectées par l'imagerie TEP-FDG (Tomographie par Émission de Positons par le FluoroDésoxyGlucose) pendant les stades prodromiques de la maladie d'Alzheimer (The brain's default network: anatomy, function, and relevance to disease 2008).

conclusion

En conclusion, l'augmentation de la glycolyse aérobie pourrait compenser le dysfonctionnement neuronal et l'hypométabolisme.

Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente après la maladie d'Alzheimer.

Les neurones dopaminergiques de la substantia nigra (substance noire ou locus niger) sont particulièrement sensibles aux dommages oxydatifs et sont détruits par la production de ROS et de RNS (dérivés réactifs de l'azote).

pas bien

L'hypométabolisme serait un contributeur important dans l'évolution de la maladie.

Dans les neurones dopaminergiques de la substantia nigra de la maladie de Parkinson et des patients parkinsoniens subcliniques, de nombreux gènes diminueraient l'expression du métabolisme du pyruvate et de la chaîne de transport des électrons.

Cet hypométabolisme peut être vu sur l'imagerie TEP-FDG (Tomographie par Émission de Positons par le FluoroDésoxyGlucose) chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, tout comme chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, ce qui pourrait déboucher sur de nouveaux traitements (Pharmacological approaches to restore mitochondrial function 2013).

Nouvelles pistes thérapeutiques

La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson partagent de nombreuses similitudes :

  • augmentation de la production de ROS,
  • états hypométaboliques,
  • dysfonctionnement métabolique global dans leurs régions respectives du cerveau.

Dans la maladie d'Alzheimer, deux thérapeutiques sont prescrites qui ne corrigent que peu le cogntion (Treatment of Alzheimer Disease 2011).

Dans la maladie de Parkinson, les patients atteints sont généralement traités avec :

pasbien

Or, l'hypométabolisme du pyruvate et la surproduction de ROS, observés et dans la maladie d'Alzheimer et dans la maladie de Parkinson, ne sont pas traités et pourraient être corrigés par l'administration de pyruvate.

1. Le pyruvate protège contre les ROS (dérivés réactifs de l'oxygène) et les RNS (dérivés réactifs de l'azote).

Dans la figure ci-contre, tirée de l'article Anti-inflammatory and anti-excitoxic effects of diethyl oxopropanamide, an ethyl pyruvate bioisoster, exert robust neuroprotective effects in the postischemic brain 2016, MCAO signifie rat middle cerebral artery occlusion qui provoque une lésion ischémique. La récupération est visible avec les dérivés de l'éthyl-pyruvate (PBS, tampon phosphate salin).

L'effet protecteur du pyruvate reposerait sur l'oxydation du pyruvate et la production importante de NADH, qui peut être convertie en NAPDH mitochondriale via la NADP-transhydrogénase : les concentrations de ROS sont abaissés par la reconstitution des taux de glutathion réduit (Cofactor Balance by Nicotinamide Nucleotide Transhydrogenase (NNT) Coordinates Reductive Carboxylation and Glucose Catabolism in the Tricarboxylic Acid (TCA) Cycle 2013).

2. Dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer, provoqué par une neutotoxine, le MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine), l'administration de pyruvate et de 3-β-hydroxybutyrate (loupecorps cétoniques) directement dans le liquide céphalo-rachidien corrige la neurotoxicité excitatrice et de la déficience énergétique neuronale (Dietary energy substrates reverse early neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer's disease 2013).

bien

Le pyruvate et le 3-bêta-hydroxybutyrate fourniraient une source d'énergie sans glucose qui permettait d'éviter l'utilisation du glycogène astrocytaire, et permettait de maintenir l'homéostasie synaptique.

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Bibliographie
  • Marieb E. N. - Anatomie et physiologie humaines - De Boeck Université, Saint-Laurent, 1054 p., 1993
  • Maillet M. - Biologie cellulaire - Abrégés de Masson, 512 p, 2002
  • Lodish et coll - Biologie moléculaire de la cellule - De Boeck Supérieur, Saint-Laurent, 1207 p., 2014