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Voies métaboliques
Métabolisme du pyruvate et cancer : effet Warburg

Sommaire

Le pyruvate, $\ce{CH3COCOO-}$, est une molécule située au carrefour de plusieurs voies métaboliques dont la perturbation joue un rôle essentiel dans de nombreuses affections :

livre

La plus grande partie de ces chapitres provient de l'excellent article : Regulation of pyruvate metabolism and human disease 2014.

Métabolisme du pyruvate et effet Warburg

La LDH (lactose déshydrogénase) joue un rôle important dans l'effet Warburg, du nom du médecin, physiologiste et biochimiste allemand Otto Heinrich Warburg (1880-1970), prix Nobel de physiologie ou médecine en 1931, dont un de ses étudiants fut un certain Hans Adolf Krebs (1900-1981), prix Nobel en 1953.

  • Les cellules cancéreuses produisent leur énergie grâce à un fort taux de glycolyse, suivie d'une fermentation d'acide lactique (anaérobie) dans le cytosol.
  • Les taux de glycolyse des cellules tumorales malignes, au développement très rapide, sont multipliés par 200 fois, même si l'oxygène est abondant.

L'élévation très importante de la production du lactate est bénéfique pour les cellules cancéreuses pour plusieurs raisons (The Warburg effect: insights from the past decade 2013).

$\ce{Pyruvate + NADH + H+}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{L-lactate + NAD+}$

Effet Warburg
Effet Warburg
(Figure : vetopsy.fr)

1. La LDH produit le $\ce{NAD+}$ qui permet la poursuite de la glycolyse dont la réaction globale est :

$\ce{Glucose + 2 NAD+ + 2 ADP + 2 Pi}$ $\longrightarrow$ $\ce{pyruvate + 2 NADH + 2 H+ + 2 ATP + 2 H2O}$

2. L'exportation de lactate hors de la cellule, facilitée par les transporteurs de monocarboxylate (loupe MCT1 et MCT4), symports lactate/$\ce{H+}$, acidifie le milieu entourant les cellules cancéreuses.

3. Le lactate peut être utilisé comme source de combustible par les cellules cancéreuses situées à la surface de la tumeur, où, après conversion en pyruvate, les niveaux d'oxygène sont suffisants pour supporter la phosphorylation oxydative. Le glucose est ainsi conservé pour les cellules cancéreuses enterrées à l'intérieur de la tumeur (Regulation of Monocarboxylate Transporter MCT1 Expression by p53 Mediates Inward and Outward Lactate Fluxes in Tumors 2013).

Facteurs intervenant dans l'effet Warburg

Les principaux facteurs intervenant dans les relations entre le métabolisme du pyruvate et l'effet Warburg sont :

  • HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1),
  • p53,
  • PKM2.
Effet Warburg
Effet Warburg
(Figure : vetopsy.fr d'après Yiu Chuen Choi et coll)

HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor-1)

HIF-1 (HIF, Hypoxia Inducible Factors ou facteur de transcription induit par l'hypoxie, est un facteur essentiel fréquemment surexprimé dans de nombreux cancers. Il augmente l'expression :

1. HIF-1 provoque la surexpression de facteurs impliqués dans le métabolisme du glucose comme :

2. HIF-1 provoque la surexpression de la Glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), qui convertit le glucose-6-phosphate en 6-phosphogluconolactone, première réaction de la voie des pentoses phosphates.

  • Elle favorise la synthèse d'acides aminés et des nucléotides nécessaires à la prolifération cellulaire pour shunter la glycolyse.
  • Le $\ce{CO2}$ libéré conduit à l'acidification de la matrice extracellulaire par sa combinaison avec l'eau ($\ce{HO2}$) pour produire des protons ($\ce{H+}$) et du bicarbonate ($\ce{HCO3-}$) grâce aux anhydrases carboniques, et en particulier, à l'anhydrase carbonique 9 (CA9/CAIX) associée à la membrane. Les protons sont aussi exportés grâce à l'antiport $\ce{Na+}$/$\ce{H+}$ 1 (NHE-1 ou SLC9A1).
  • Si cette synthèse n'a pas lieu, les intermédiaires de la voie pentose phosphate, le ribulose-5-phosphate et l'érythrose-4-phosphate sont recyclés vers la glycolyse (fructose-6-phosphate et glycéraldéhyde-3-phosphate) pour produire du pyruvate et du lactate.

3. HIF-1 provoque la surexpression de facteurs impliqués dans le métabolisme du pyruvate comme :

pas bien

L'up-régulation de LDH-A est essentielle dans le métabolisme des cellules cancéreuses.(Lactate dehydrogenase A is overexpressed in pancreatic cancer and promotes the growth of pancreatic cancer cells 2013).

L'augmentation du lactate extracellulaire va pouvoir réguler :

  • les cellules immunitaires pour que les cellules tumorales ne soient pas détruites,
  • les cellules endothéliales qui sécrètent du VGF pour l'angiogenèse,
  • les fibroblastes qui activent les métalloprotéases et la hyaluronidase pour dégrader la matrice extracellulaire et créer un microenvironnement tumoral favorable à la migration des cellules tumorales (métastases).

p53

p53 (tumor protein p53, ou Tp53) est un facteur de transcription essentiel par le contrôle du cycle cellulaire, de l'apoptose, des dommages et des réparations de l'ADN et du métabolisme : il inhibe la progression du cycle cellulaire et active l'apoptose en réponse à une lésion cellulaire, i.e. il fonctionne comme un anti-tumoral (Cancer metabolism: Key players in metabolic reprogramming 2012).

Pyruvate kinase (PKM2)
Pyruvate kinase (PKM2)
(Figure : vetopsy.fr d'après Kalaiarasan et coll)

1. Dans les cellules normales, p53 régule la glycolyse, et donc la formation et l'oxydation du pyruvate.

2. Dans les cellules cancéreuses où p53 demeure silencieux, le processus conduit à l'élévation de la glycolyse, i.e. la formation de pyruvate et de lactate.

PKM2 ou pyruvate kinase M2

Les cellules cancéreuses modifient directement le métabolisme du pyruvate en déplaçant le profil d'expression des enzymes glycolytiques, en particulier celui de la pyruvate kinase (PK).

$\ce{Phosphoénolpyruvate + ADP}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{énolpyruvate}$ $\leftrightharpoons$ $\ce{pyruvate + ATP}$

bien

PKM2, sous forme dimérique, redirige efficacement le flux de carbone de la production de pyruvate et de l'énergie cellulaire vers les voies anabolisantes nécessaires à la croissance cellulaire rapide (PKM2, a Central Point of Regulation in Cancer Metabolism 2013).

Les cellules cancéreuses favorise la formation de PKM2 dimérique (i.e. inactive) qui provoque l'accumulation d'intermédiaires de la glycolyse. Ces intermédiaires sont introduits dans d'autres voies, et en particulier celle des pentoses phosphates.

Pyruvate et maladies neurodégénératives

Bibliographie
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